Основу эпистолярного наследия Исидора Пелусиота составляют толкования Священного Писания; они представляют собой ответы на вопросы, касающиеся трудных для понимания мест священного текста. Письма Исидора Пелусиота свидетельствуют о том, что он пользовался высоким авторитетом в экзегезе, хорошо знал как текст священных книг, так и толкования св. отцов, в особенности Иоанна Златоуста. Имя Исидора Пелусиота часто встречается в экзегетических катенах к Ветхому и Новому Заветам. По мнению исследователей, составителей этих сборников святоотеческих цитат привлекала особая глубина и меткость объяснений Исидора Пелусиота, заключённых, как правило, в нескольких кратких фразах. Один из основателей библейской критики Ришар Симон заметил: «Хотя мы не располагаем ни одним комментарием Исидора на Священное Писание, тем не менее, он заслуживает звания одного из самых искусных толкователей как Ветхого, так и Нового Завета». К толкователю Священного Писания Исидор Пелусиот предъявлял высокие требования, считал, что истинный экзегет должен быть чист душой, в противном случае он уподобляется человеку, мечущему бисер перед свиньями. Как «слабый глаз не может пристально смотреть на солнечный круг», так и «нечестивый ум не в состоянии уловить себе что-нибудь на пользу» из Слова Божия. По афористичному высказыванию Исидора Пелусиота, толкователь Писания должен иметь «язык степенный и ясный, а сердце благочестивое и благоговейное». Священное Писание промыслительно содержит непонятные места, чтобы человек смирял гордость своего ума, стремился исследовать текст и тёмное объяснял через ясное. В Писании есть места неудопостижимые, т.е. трудные и совершенно непостижимые. Пытаться постичь последние – бесполезный труд. Однако по большей части Слово Божье отличается ясностью и простотой: язык Священного Писания доступен для понимания всем, в том числе неграмотным, женщинам и детям. Священные авторы стремились только к спасению людей. Языческие авторы с их вычурным стилем, напротив, ищут лишь собственной славы. По замечанию Исидора Пелусиота, Платон не смог убедить одного-единственного тирана, а христианская истина наполняет небо и землю. Незамысловатый и «нелитературный» язык учеников Христа – доказательство силы Евангелия; то, что казалось людям недостатком, стало преимуществом. Хотя язык божественной мудрости прост, мысли, которые выражены посредством этого языка, велики и возвышенны. Контраст между простой формой Писания и глубоким содержанием Исидор Пелусиот отмечал, комментируя 2 Кор. 4:7. Слова апостола Павла «сокровище сие мы носим в глиняных сосудах» Исидор Пелусиот относил к языку Писания: «Богатство божественной премудрости в Священных Писаниях мы имеем заключённым в низких и простых речениях и примерах». Красивый стиль не должен быть самоцелью, его задача – служить, а не господствовать. Исидор Пелусиот учитывал, что многие из его корреспондентов являются людьми простыми и малообразованными, поэтому старался выражаться кратко и просто. По его мнению, лаконичность евангельского языка обусловлена тем, что апостолы также были людьми простыми, неучёными, так что язычникам Писание кажется варварским по языку, полным «странных неологизмов».