Сообразно Писанию и его истолкование должно быть ясным и кратким. Однако «ясность требует многих слов, а краткость немногих», поэтому «срастворение ясности с краткостью» должно составлять задачу всякого толкования. Экзегет должен заботиться о том, чтобы не навязывать свой способ мышления священным писателям. Он должен сам «следовать за Писаниями, а не указывать им путь, и не по собственному изволению навязывать им смысл». Другим важным свойством экзегезы является обоснованность, т.к. бездоказательное толкование даёт повод к смеху и неуважению самого Священного Писания. Потому Исидор Пелусиот советует при толковании руководствоваться указаниями св. мужей и следовать Символу веры, установленному на первом Вселенском соборе. Исследователи не могут однозначно отнести Исидора Пелусиота к той или иной экзегетической школе, он унаследовал как александрийскую традицию (благодаря знакомству с трудами Климента Александрийского, Дидима Слепца, святителей Василия Великого, Григория Богослова, Григория Нисского), так и историко-грамматический метод Иоанна Златоуста, с его обращением к вариантам чтения и различным греческим переводам. Исидор Пелусиот сознательно избегал крайностей и аллегорического и буквалистического толкования. В целом, согласно Исидору Пелусиоту, определив буквальный смысл, следует искать более глубокий, «духовный», а для некоторых текстов и аллегорический смысл. При объяснении Нового Завета у него преобладает буквальное толкование; в текстах Ветхого Завета он предпочитает выделять несколько уровней толкования: буквальный, типологический и мистический. Этот мистический смысл возможно постичь, только находясь в особом состоянии созерцания. Как первый шаг к постижению Священного Писания Исидор Пелусиот использовал историко-филологический метод: анализировал текст, пытался выяснить намерение автора, искал этимологию слов , обращался к особенностям морфологии и синтаксиса. Во всех исследуемых ветхозаветных текстах Исидор Пелусиот имел дело только с греческим переводом, зависел от него и, по мнению исследователей, не знал еврейского оригинала. В своих творениях он пользовался всеми новозаветными книгами, за исключением соборных Посланий апостола Иоанна Богослова и Послания апостола Павла к Филимону. Из ветхозаветных книг у него не упоминаются Книга Руфь, Книга пророка Наума и Книга пророка Софонии. Исидор Пелусиот не брал на себя труд решать вопрос о каноническом достоинстве книг Священного Писания. Достаточным критерием для определения канонического достоинства и богодухновенности он считал церковное употребление книги. Только те книги Писания, которые читаются в церкви, Исидор Пелусиот считал каноническими: «Предлагаемые в церкви Божьей и переплавляемые Божественным Духом истины принимай как чистое золото. А что вне церковного употребления, то, хотя бы и заключало в себе нечто внушающее уважение, предоставь отыскивать и блюсти непричастным твоих подвигов».