Поэтому Исидор Пелусиот вооружается против тех, которые относят весь Ветхий Завет ко Христу и тем отрицают его историческое значение. Поступая так, эти лица давали возможность язычникам и еретикам строить обвинения против христиан. Прилагая ко Христу не о Нём сказанное, рассуждал Исидор Пелусиот, они тем самым бросали тень подозрения и на то, что толкуется непринуждённо. В Ветхом Завете не умолчено вовсе о Христе, но и не всё сказано о Нём. Отсюда Исидор Пелусиот выводил следующее правило толкования мессианских пророчеств: при толковании пророчеств о Христе экзегет должен всё унизительное либо обходить, либо относить к человеческой природе Христа, к Его вочеловечению. Всё же высокое он должен относить к божественному достоинству Христа. В пророчествах необходимо усматривать историческую составляющую. Так, Пс. 71 относится отчасти к Соломону, отчасти – ко Христу: «Когда услышим, что унизительное и чуждое божествественному пришествию Спасителя, не подумаем, что сие о Нём непременно сказано; и, напротив того, величественно, приличное одному Божественному достоинству не признаём сказанным о Соломоне, конец жизни которого не был неукоризнен». Стремление сохранить в пророчестве исторический элемент иногда переходит у Исидора Пелусиота в желание понимать некоторые мессианские пророчества исключительно в буквально-историческом смысле. Так, Иаков в своём благословении сыновей (Быт. 49:1–28) описал им только то, что уже произошло с ними, но не сообщил ничего об их будущем. Вместе с тем, например, слова Моисея о пророке, которого воздвигнет Господь после него (Деян. 3:22), Исидор Пелусиот относил ко Христу, а не к Иисусу Навину. Мессианские пророчества Исидор Пелусиот относил не только ко Христу, но и к другим событиям и лицам Нового Завета. По его мысли, при толковании следует особенно примечать различие исторического и пророческого смыслов: сказанное исторически нужно понимать «благоразумно», а изречённое пророчественно – в умозрительном смысле, не превращая насильственно историю в умозрение. Исследователи отмечают, что часто экзегетика Исидора Пелусиота носит аскетическо-созерцательный характер, близкий к спекулятивно-мистической экзегетике египетских монахов. Аскетический опыт, равнодушное отношение ко всему земному и ревность к славе небесной, стремление построить всю жизнь на началах, указанных Священным Писанием, давало подвижнику высшее разумение истин Писания и проникновение в его дух. Исследователи находят весьма характерным рассуждение Исидора Пелусиота о том, почему Господь плакал о Лазаре умершем: Он предвидел воскресение Лазаря, который снова будет вынужден жить в этом мире, полном страданий. «Намереваясь воскресить его ради славы собственной, Христос плакал, как бы так говоря: сего вошедшего в пристань, снова призываю в треволнение, уже увенчанного, снова вывожу на борьбу». Исследователи называют Исидора Пелусиота толкователем-аскетом по преимуществу. Аскетические сентенции у него встречаются в большинстве писем. Особенно это заметно там, где он говорит о своём излюбленном «деятельном любомудрии». Таким образом, экзегетика Исидора Пелусиота находится на пересечении трёх традиций толкования Священного Писания: александрийской, антиохийской и традиции отцов-пустынников. В большинстве случаев Исидор Пелусиот придерживался буквального, грамматического метода, отступая, однако, от той крайней буквалистики, свойственной некоторым последователям Антиохийской школы. Аллегоризм и мистицизм также имеют место в его экзегетике.