Ситуация изменилась в 1458 г., когда под влиянием ухудшения отношений с Москвой Казимир лишил митрополита Иону права управления западнорусскими епархиями и принял на его место присланного из Рима униатского митрополита Григория Болгарина (ум. в 1472 г.), ученика Исидора. С поставлением на Киевскую кафедру Григория Болгарина произошло разделение Русской церкви на две митрополии: Московскую и Западнорусскую (Литовскую) с резиденцией, которая первоначально находилась в Новогрудке (кафедральный храм св. Бориса и Глеба). В состав новой митрополии вошли все православные епископии Великого княжества Литовского, в том числе белорусские: Полоцкая, Смоленская (до 1514 г.) и Туровская. Часть белорусских земель (Новогрудок, Слуцк, Гродно, Минск) была включена в состав Митрополичьей епархии. Признанный королём польским и великим князем литовским Казимиром IV, Григорий Болгарин был признан и епископами литовских епархий (за исключением Черниговского епископа), одними добровольно, другими по принуждению. После того как на Соборе в Москве в 1459 г. восточно-русские епископы предали проклятию Флорентийскую унию и её проводника Григория Болгарина, православное население Великого княжества Литовского и бо́льшая часть архиереев отказались признать Григория своим митрополитом. Для успокоения паствы Григорий перешёл в православие и грамотой Константинопольского патриарха Дионисия от 14 февраля 1467 г. был признан единственным законным Киевским митрополитом (всем восточнославянским епархиям предлагалось подчиниться его власти). Этим назначением Константинополь, который отрицательно отнёсся к провозглашению автокефалии Московской митрополии, надеялся объединить Русскую церковь под управлением митрополита Григория. Ответом московского правительства был запрет на въезд в Россию митрополита Григория или каких-либо представителей Константинопольского патриарха. В 1475 г. король Казимир IV утвердил Киевским митрополитом Смоленского епископа Мисаила (Пеструча), у исследователей есть основания предполагать, что утверждение состоялось не без вмешательства Рима. Будучи назначен на митрополичью кафедру, Мисаил при участии архимандритов киево-печерского Иоанна и виленского свято-троицкого Макария, а также ряда знатных мирян, близких к Казимиру, 14 марта 1476 г. направил папе Сиксту IV пространную «эпистолию». Составители послания жаловались на притеснения со стороны местных католиков, просили прислать представителей папы для установления мира на условиях, выработанных на Флорентийском соборе, и выражали надежду, что под властью папы они сохранят своё вероучение и обряды. Никакого ответа из Рима на это послание не последовало. Православные противники унии добились поставления 15 сентября 1475 г. в Константинополе Киевским митрополитом тверского монаха Спиридона (Сатаны), который был арестован и сослан в Литву (город Пуня). Православные в Великом княжестве Литовском продолжали считать его законным митрополитом. В изгнании он написал и распространял среди паствы «Изложение о православной истинной нашей вере» и «Слово на праздник Сошествия Святого Духа».