В нехалкидонских Восточных церквах титул «католикос» получил более широкое распространение. В Церкви Востока его появление исследователи обычно связывают с процессом эмансипации кафедры Селевкии-Ктесифона от Антиохийского патриархата, однако такой взгляд не учитывает полицентрического принципа формирования епископий древней церкви. В. де Врис указал на некорректность представления о том, что поместные церкви в древности обязательно должны «выделяться» из патриархатов. В действительности церковь в парфянских пределах, а затем в Иране развивалась вне прямой связи с церковными структурами в Римской империи или подчинения им. По мнению Фие, практика посвящения епископа Селевкии-Ктесифона Антиохийским патриархом, если и существовала в первые века, была нерегулярной. В дальнейшем в связи с христологическими спорами и враждой Византии и сасанидского Ирана начинается процесс автономизации Церкви Востока, выражением которого стало именование предстоятеля церкви католикосом. Впрочем, как показал Д. Винклер, ещё в VI в. в Церкви Востока главенствовало мнение, что она составляет пятый патриархат после четырёх греческих. В текстах восточно-сирийского канонического сборника «Сунхадос» («Книга Соборов», «Synodicon orientale») термин «католикос» используется со времён Собора патриарха Исаака (410 г.), поэтому происхождение титула исследователи обычно относят к началу V в. Однако этот сборник – компиляция VII–VIII вв., в которой, по мнению исследователей, к эпохе древних Соборов могло быть применено позднее использование титула. У. Макомбер установил, что термин «католикос» появился впервые в письмах Нисибинского митрополита Бар Саумы (около 485 г.), которые сохранились в составе «Книги Соборов»). Согласно В. де Врису, который опирался на «Хронику» Сеерта, «Арбельскую хронику» и «Мученичество Милеса», особое положение епископа Селевкии-Ктесифона могло возникнуть уже в первой половине IV в., при Мар Папе: епископ сасанидской столицы стал претендовать на права архиепископа. На следующем этапе, при Исааке, он назывался «великим митрополитом», а в деяниях позднейших Соборов, при патриархах Яваллахе I (415–420 гг.) и Дадишо (421–456 гг.), именование предстоятеля приобретает классический вид «патриарх-католикос». Употребление термина «католикос» в церковной традиции восточных сирийцев напрямую связано с автокефальным статусом Церкви Востока, а затем и с разрывом церковного общения с греческими патриархатами, который в Иране соотносили не столько с осуждением патриарха Нестория, сколько с истолкованием решений Эфесского и Халкидонского соборов в духе аполлинарианства и евтихианства.