Имя преподобного Корнилия как настоятеля Корнилиева Комельского монастыря впервые упоминается в купчей на пожню Антипинский наволок 1516 г. 18 сентября 1531 г. великий князь Василий III Иванович выдал жалованную грамоту на монастырские угодья в Вологодском уезде игумену Кассиану, управлявшему Корнилиевым Комельским монастырём во время удаления преподобного Корнилия на Сурское озеро. В 1538 г., при игумене Лаврентии (1538–1548 гг.), вскоре после разорения вотчины казанскими татарами, монастырь получил жалованную несудимую княжескую грамоту великого князя Ивана IV Васильевича, освобождавшую монастырских крестьян на пять лет от уплаты государственных повинностей и процентов по долговым обязательствам. В 1546–1547 гг., в настоятельство игумена Лаврентия во владение Корнилиева Комельского монастыря перешла Коптева Николо-Сретенская пустынь на реке Великой в Комельской волости. Имена последующих игуменов упоминаются в поземельных монастырских актах, публикация которых позволила исследователям уточнить годы настоятельства, приведённые в справочнике Павла Михайловича Строева. Так, Исаакий возглавлял монастырь, по крайней мере, в 1562–1563 гг., а не только в 1563 г., игумен Адриан – в 1580–1587 гг., а не в 1580–1586 гг., игумен Иоиль настоятельствовал ещё в 1621 г., в то время как П.М. Строев приводит 1620 г. как дату окончания его игуменства. Игумен Макарий, возглавлявший обитель с 1604 г., в 1610 г. был сослан в тюрьму Соловецкого в честь Преображения Господня монастыря. Игумен Маркелл – обвинён в казнокрадстве: в 1637 г. «вынял из казны украдом» 200 руб. В 1646 г. Вологодский архиепископ Маркелл бил челом царю Алексею Михайловичу по поводу игумена Антония, который без его благословения, не взяв антиминс, «святил храм Корнилия Комельского чудотворца, да октября в 5 день, тот же игумен Антоней святил… в монастырской своей вотчине на Грязивице храм». По царскому указу корнилиевский игумен должен был явиться в Вологду к архиепископу и просить прощения за «бесчестие». Игумен Кирилл возглавлял Корнилиев Комельский монастырь дважды. Первый раз – в 1663–1676 гг., после чего он был переведён в Глушицкий монастырь. Исследователям известна челобитная, в которой старцы, слуги и монастырские крестьяне просят Вологодского архиепископа Симона вернуть игумена Кирилла в монастырь. Однако эту просьбу архиепископ выполнил лишь спустя три года: повторно игумен Кирилл настоятельствовал в 1679–1685 гг. С 1693 г. Корнилиевым Комельским монастырём управляли архимандриты, последним из которых был Фаддей (1764–1770 гг.), после чего до закрытия в 1924 г. обитель возглавляли игумены. В XVI в. в Корнилиевом Комельском монастыре проживало до 90 монахов. В первой половине XVII в., по данным сотной грамоты 1631 г., в монастыре располагались 30 братских келий, в которых могли жить до 50–60 монахов. Точные сведения о насельниках во второй половине XVII в. предоставляют описи монастырского имущества (отписные книги) 1656, 1657, 1659, 1661, 1676 гг. (Государственный архив Вологодской области). Так, если в 1657 г. в Корнилиевом Комельском монастыре жили 54 монаха, включая игумена Рафаила, то в 1659 г. – уже 60 человек. К 1661 г. – всего 45 человек, причины происшедших перемен исследователям установить не удалось (исследователи полагают, что это было связано со сменой настоятеля).