В 190 гг. Ириней Лионский принял участие в пасхальных спорах, которые касались разногласий относительно времени празднования Пасхи в малоазийских церквах и в других церквах, в том числе в Римской. Согласно малоазийской практике того времени, празднование Пасхи совершалось 14 нисана (независимо от дня недели), в день установленной Законом еврейской пасхи и в день смерти Иисуса Христа. В других церквах Пасху праздновали в воскресенье, следующее за 14 нисана. Споры касались также продолжительности и времени окончания предпасхального поста: малоазийские христиане оканчивали пост 14 нисана, а в других церквах этот день проводился в строгом посте. Эти вопросы обсуждались ещё Поликарпом с Аникетом, однако, несмотря на то что единомыслия достигнуто не было, спор тогда не принял широких размеров. В 160 гг. в Лаодикии обсуждался вопрос о времени страдания Христа (14 или 15 нисана), вызванный разницей в хронологии синоптических Евангелий и Евангелия от Иоанна (в спорах участвовали, в частности, Мелитон Сардский и Аполлинарий Иерапольский). Ириней Лионский, по мнению исследователей, скорее всего, не принимал непосредственного участия в этих спорах, однако исследователи предполагают, что он придерживался хронологии Евангелия от Иоанна (которой придерживались также Аполлинарий и его последователи) в том, что Христос пострадал в день еврейской пасхи 14 нисана, совершив пасхальную вечерю накануне, т.е. 13 нисана. Вместе с тем Ириней Лионский, как полагают исследователи, считал, что Христос 13 нисана вместе с установлением Евхаристии на день раньше совершил законную пасху; тем самым Ириней Лионский показал опыт согласования повествований евангелистов. Последний, самый важный спор произошёл между 190 и 192 гг. По предположению Василия Васильевича Болотова, спор разгорелся по поводу Пасхи 189 г., которая в Александрии праздновалась, по его вычислению, 20 апреля, в Риме – 30 марта, в Малой Азии – в ночь с 19 на 20 марта. Другим ближайшим поводом к нему стал, по мнению исследователей, раскол, учинённый в Риме еретиком-монтанистом Властом, который придерживался малоазийской практики празднования Пасхи 14 нисана и хотел, вероятно, ввести эту практику в Риме (Ириней Лионский написал против Власта сочинение «О расколе», которое не сохранилось). Римский епископ Виктор разослал всем церквам письма с требованием присоединиться к римской практике в праздновании Пасхи в воскресный день. По этому вопросу во многих церквах состоялись Соборы, большинство из которых (Александрийский, Палестинский, Римский, Осроенский, Понтийский, Коринфский) высказались за римскую практику. В их числе был Галльский собор под председательством Иринея Лионского. Исключение составил Эфесский собор, выразивший мнение некоторых других малоазийских церквей и отстаивавший существовавшую у них практику праздновать Пасху 14 нисана. В ответном послании епископа Поликарпа Эфесского епископу Виктору и Римской церкви отмечалось, что такая практика основана на неизменно соблюдаемой традиции, восходящей к апостольским временам; упоминаются имена апостолов Филиппа, Иоанна Богослова, а также Поликарпа Смирнского и других епископов, которые «соблюдали четырнадцатый день празднования Пасхи по Евангелию, ничего не преступая, но следуя правилу веры».