Видным последователем Климента Александрийского был Ориген (около 185 – около 254 гг.), который считал, что Писание – одна развёрнутая аллегория, в которой каждая деталь символична, и выводил свои понятия из 1 Кор. 2:6–7 («проповедуем премудрость Божию, тайну, сокровенную»). Ориген полагал, что как человек состоит из трёх частей (тела, души и духа),  точно так же и Писание имеет три смысла. Тело представляет буквальный смысл, душа – моральный (нравственный) и дух – аллегорический или мистический смысл. На практике он обычно пренебрегал буквальным смыслом, редко ссылался на нравственный смысл и постоянно использовал аллегорию, т.к., по его мнению, только аллегория передаёт истинное знание. Величайшим человеком своей эпохи по оригинальности мысли и гениальности был Аврелий Августин (354–430 гг.), в доктринальных сочинениях которого выработан ряд правил рассмотрения Писания (часть из них используются и сегодня): толкователь должен обладать искренней христианской верой; особое внимание нужно уделять буквальному и историческому значению Писания; Писание имеет более чем одно значение и, следовательно, допустимо аллегорическое понимание; библейские числа имеют определённое значение; Ветхий Завет необходим и христианам, т.к. в нём изображён Христос; задача толкователя – понять значение, подразумеваемое автором, а не привносить в текст своё значение; толкователь должен сверяться с ортодоксальным символом веры; стих нужно рассматривать в его контексте, а не в изоляции от ближайших к нему стихов; если значение текста неясно, то ничего из этого отрывка не может быть предметом ортодоксального вероучения; Святой Дух не является заменой необходимого соответствующего образования (чтобы понимать Писание, толкователь должен ещё знать еврейский, греческий языки, географию и другие предметы); непонятный отрывок должен толковаться ясным отрывком; исследователь должен иметь в виду, что откровение прогрессирует (последовательно углубляется). На практике Августин пренебрегал большинством своих собственных принципов и чрезмерно тяготел к аллегории, что сделало экзегетические комментарии наименее ценным элементом его сочинений. Он оправдывал своё аллегорическое толкование стихом б из 2 Кор. 3 («Буква убивает, а дух животворит»), который, по его мнению, значит, что буквальное толкование Библии убивает, а аллегорическое (или духовное) – животворит. Августин считал, что Писание содержит четыре смысла – исторический, этиологический (моральный), аналогический и аллегорический. Его взгляд стал господствующим взглядом в эпоху Средневековья, когда манера обращения с текстами и их объяснение находились под давлением сложившихся догматов. Таким образом, влияние Августина на развитие научной экзегетики было неоднозначным: в теории он разработал многие принципы здравой экзегетики, но на практике ему не удалось применить их в личном изучении Библии. Группа богословов в Антиохии Сирийской попыталась избежать и буквализма иудеев, и аллегоризма александрийцев. Они, в особенности – Феодор Мопсуестийский (около 350 – 428 гг.) – стойко защищали принцип грамматико-исторического толкования, т.е. тот взгляд, что текст следует толковать согласно правилам грамматики и фактам истории. Антиохийские богословы избегали догматической экзегезы, утверждая, что толкование должно быть основано на изучении грамматического и исторического контекста, а не на ссылке на авторитеты, критикуя аллегористов за то, что те многое в Ветхом Завете подвергают сомнению. По мнению аллегористов над историческим значением ветхозаветных событий парило другое, более высокое духовное значение. В противоположность этому, антиохийцы считали, что духовное значение исторического события подразумевалось в самом событии. Например, по мнению аллегористов, исход Авраама из Харрана обозначает его отказ от познания сущего посредством органов восприятия; для антиохийцев же исход Авраама из Харрана представляет собой акт веры, т.к. он подчинился Божьему призыву выйти из реально существующего города Харрана в землю Ханаанскую.