Много христиан было и среди образованных людей этого времени (Арнобий и его ученик Лактанций, который был придворным учителем латинского языка в Никомидии). Христиане составляли и значительную часть армии. В этот же период происходили массовые обращения язычников в христианство. Евсевий Кесарийский восклицал: «Как описать эти многотысячные собрания в каждом городе, эти удивительные толпы людей, стекавшиеся в дома молитвы! Старых зданий было мало; но по всем городам возводили новые, обширные церкви». Но период мира между церковью и государством рано или поздно должен был закончиться. Перемены наметились в конце 90 гг. III в. Обычно их связывают с успешной персидской кампанией цезаря Галерия в 298 г. Вскоре после её окончания Галерий начал производить систематическую чистку рядов армии от христиан. Исполнителем был назначен некто Ветурий, который предложил воинам выбор: или повиноваться и остаться в своём звании, или лишиться его, противясь приказу. Эти меры касались как офицеров, так и солдат. Некоторые воины-христиане, крепко стоявшие за веру, поплатились жизнью, например, Самосатские мученики Роман, Иаков, Филофей, Иперихий, Авив, Иулиан и Паригорий (память 29 января), Аза и 150 воинов (память 19 ноября) и др. Согласно латинскому христианскому апологету Лактанцию, главным виновником и исполнителем «Великого гонения» был Галерий, что вполне согласуется с фактами: «Историческая истина, как мы можем извлечь её из разнообразных свидетельств, очевидно такова, что Диоклетиан стал гонителем в противоположность всей своей прежней политике и вновь начал религиозную войну в империи под прямым и преобладающим влиянием Галерия» (Zeiller. 1937). Лактанций долго проживал при дворе в Никомидии и поэтому был важным, хотя и небеспристрастным свидетелем происходившего и считал, что не следует видеть причину гонения только в личности цезаря Галерия или во влиянии его суеверной матери. Исследователи считают, что нельзя снимать ответственность за преследования христиан и с императора Диоклетиана. По мнению некоторых из них, политика императора Диоклетиана изначально была антихристианской: коренное противоречие между церковью и государством было очевидно императору, и только необходимость решения текущих задач правления мешала ему осуществить гонение. Так, в первые годы правления Диоклетиан был занят многочисленными реформами: он провёл реорганизацию армии, административного управления, финансовую и налоговую реформы; ему пришлось бороться с внешними врагами, подавлять восстания и мятежи узурпаторов. Его законодательство (например, запрет браков между близкими родственниками, изданный в 295 г., или закон о манихеях 296 г.) свидетельствует, что целью императора было восстановление старых римских порядков. Диоклетиан прибавил к своему имени титул в честь Юпитера (Jovius), а Максимиан – в честь Геракла (Herculius), что должно было продемонстрировать приверженность правителей к древним религиозным традициям. К тому же поведение некоторых христиан не могло не настораживать римские власти. В армии христиане отказывались подчиняться приказам командиров, ссылаясь на запреты своей религии. В конце 90 гг. III в. новобранец Максимиан и центурион Марцелл были казнены за категорический отказ от военной службы. «Дух войны» с христианами витал и среди образованных язычников, так что цезарь Галерий был не единственным сторонником гонения в окружении Диоклетиана. Ученик философа Порфирия Гиерокл, наместник провинции Вифиния, накануне начала гонения опубликовал памфлет, озаглавленный «Правдолюбивые слова к христианам». Лактанций упоминает, не называя имени, ещё одного философа, издавшего в это же время антихристианское сочинение. Такое настроение язычников-интеллектуалов способствовало началу гонения, и власти не могли этого не учитывать. В Антиохии в 302 г. при совершении жертвоприношения императором Диоклетианом, когда он ожидал результатов гадания по внутренностям закланных животных, глава гаруспиков Тагис заявил, что присутствие христиан мешает проведению церемонии. Разгневанный Диоклетиан приказал не только всем присутствовавшим при обряде, но и находившимся во дворце слугам принести жертву богам, а отказавшихся наказать плетьми. Затем были разосланы приказания в войска принуждать к этому же солдат, а тех, кто откажутся, изгонять со службы.