В Свято-Духовой обители Мелетий был некоторое время послушником архимандрита Леонтия (Карповича), имел возможность посещать униатский виленский во имя Святой Троицы монастырь, встречался и беседовал с лидерами униатов. В октябре 1620 г. Иерусалимский патриарх Феофан IV возглавил в Киеве хиротонию Мелетия во епископа Полоцкого, Витебского и Мстиславского с возведением в сан архиепископа. На Полоцкую кафедру изначально был определён архимандрит Леонтий (Карпович), но из-за его болезни, а затем и скорой смерти архиепископом Полоцким стал Мелетий. После хиротонии Мелетий вернулся в Вильно (по мнению исследователей, в конце октября 1620 г.) и был избран архимандритом Свято-Духова монастыря. На похоронах своего наставника Леонтия (Карповича) Мелетий прочитал пламенную проповедь, напечатанную на «простой мове» с посвящением Киевскому митрополиту Иову (Борецкому) («Казанье на честный погреб пречестного и превелебного мужа, господина и отца Леонтия Карповича». Вильно, 1620 г.) и на польском языке (1621 г.). Это – единственная опубликованная проповедь Мелетия. Характеризуя благочестие и подвижническую жизнь архимандрита Леонтия (Карповича), автор делает акцент на деятельности почившего в защиту православия, обличает унию. Леонтий (Карпович) изображён как деятель, труд которого был посвящён общему благу. Сочинение Мелетия оказало влияние на проповеди архимандрита Иоанникия (Галятовского). В марте 1621 г. король Сигизмунд III издал универсал об аресте Мелетия и митрополита Иова (Борецкого) по обвинению в шпионаже в пользу Османской империи и организации антиправительственных бунтов (сохранилась грамота такого содержания для магистрата Полоцка, в которой митрополит и архиепископ названы самозванцами). Униатский митрополит Иосиф Рутский по жалобе архиепископа Иосафата Кунцевича несколько раз вызывал Мелетия на духовный суд и анафематствовал его. Мелетий не мог служить в Полоцке и остался жить в Вильно. Его богослужения и проповеди в Вильно пользовались огромной популярностью. В церквах зачитывались его послания и распоряжения. Вместе с митрополитом Иовом Мелетий был в этот период одним из лидеров православных. В начале 1620 гг. он был фактически главным публицистом православной партии, вёл активную полемику с униатами – митрополитом Иосифом Рутским, Иосафатом Кунцевичем, архимандритом Львом Кревзой. В начале 1620 гг. Мелетий анонимно опубликовал несколько польскоязычных сочинений в защиту возобновлённой православной иерархии. Исследователи отмечают созданный в этих сочинениях образ прошлого. Речь Посполита, согласно утверждениям Мелетия, образовалась как свободное соединение равноправных народов, когда им были гарантированы все их традиционные права, в том числе и возможность свободно исповедовать свою веру. Гонения на православных, отказ признать их иерархов – это нарушение традиционных прав русского народа. Мелетий подчеркивал, что религиозная уния создаёт конфликт между тремя народами, объединёнными унией политической. Несмотря на то, что в сочинениях Мелетия униаты назывались отступниками («apostatowie»), они были частью «русского народа» («Rus unicka»). Мелетий считал, что изменение «русскими» вероисповедания не нарушает их национальную идентичность.