Будущий игумен Афанасий в отрочестве воспитывался при дворе князя К.К. Острожского. В 1609 г. Афанасий получил королевскую грамоту на игуменство. В 1610 г. архиепископ Мирликийский Матфей, экзарх Константинопольского патриарха, выдал игумену Афанасию грамоту на патриаршую ставропигию обители. В 1616–1617 гг. право монастыря на ставропигию подтвердил Монемвасийский митрополит Иосиф, экзарх Иерусалимского патриарха. Хлопоты Афанасия свидетельствуют об амбициях игумена, претендовавшего на то, чтобы значение его обители не уступало положению Киево-Печерской лавры. При нём распространилось влияние Межигорского в честь Преображения Господня монастыря на Левобережье. Так, «по благословению» игумена Афанасия был основан Густынский во имя Святой Троицы монастырь, который находился под патронатом Межигорской обители. Во время настоятельства игумена Афанасия в Межигорском в честь Преображения Господня монастыре были построены церкви апостолов Петра и Павла (1607 г.), Николая Чудотворца при трапезе (1609 г.) и Преображения Господня (1611 г.). Все храмы и монастырь были освящены в апреле 1612 г. Софийским архиепископом Неофитом. В том же году братия Межигорского в честь Преображения Господня монастыря вместе с братиями других киевских обителей отказалась подчиняться униатскому Киевскому митрополиту Ипатию Потею и признала своим пастырем Софийского митрополита Неофита. В марте-апреле 1613 г. игумен и иноки монастыря были вызваны на суд коронного трибунала в Люблине. После кончины игумена Афанасия Межигорский в честь Преображения Господня монастырь возглавлял в 1612–1623 гг. Гедеон (Галичанин). В 1620 гг. в обители подвизался будущий преподобномученик Афанасий (Филиппович). Наибольшего расцвета Межигорский в честь Преображения Господня монастырь достиг при игуменах Варнаве (Лебедевиче; 1630–1663 гг.) и Феодосии (Васьковском; 1669–1703 гг.). Согласно летописи Густынского монастыря, на протяжении трёх лет (около 1617–1619–1620 гг. (?)) настоятелем Межигорского в честь Преображения Господня монастыря по требованию киево-печерского архимандрита Елисея (Плетенецкого) был игумен Исаия (Копинский). В 1620 г. Иерусалимский патриарх Феофан IV посетил Межигорский в честь Преображения Господня монастырь и выдал грамоту на ставропигию. 6 октября того же года патриарх Феофан в сослужении Софийского митрополита Неофита и Стагонского епископа Авраамия совершил хиротонию игумена Исаии (Копинского) во епископа Перемышльского и Самборского. Однако поставление игумена Исаии (Копинского) настоятелем Межигорского в честь Преображения Господня монастыря вызвало протест со стороны братии во главе с игуменом Герасимом. Согласно летописи Густынского монастыря, в 1620 г., после возвращения епископа Исаии (Копинского) из Густыни, межигорцы не пустили его в обитель. Исследователи полагают, что происходила борьба между игуменом Герасимом и киево-печерским архимандритом Елисеем (Плетенецким), ставленником которого был игумен Исаия (Копинский).