Тогда же из церкви был похищен так называемый кодекс Безы – рукопись Нового Завета, выполненная в V в. В поэме «Скорби Франции» упоминается о том, что во время разграбления храма один из гугенотов спас главу Иринея Лионского, которую затем сохранили католики. Историк Клод де Рюби сообщал, что святыню спас священник, поручивший сохранить её некоему цирюльнику. В 1572 г. вдова цирюльника передала главу Иринея Лионского архиепископу Антуану д'Альбону. Другие авторы приводили предание, согласно которому протестанты использовали череп Иринея Лионского для кощунственной игры в мяч, однако некий благочестивый цирюльник выпросил у них святыню, якобы нужную ему для изучения анатомии. По другим сведениям, сохранённая глава Иринея Лионского происходила из церкви св. Иуста. 28 июня 1572 г. архиепископ Антуан д'Альбон, признав подлинность главы Иринея Лионского, торжественно перенёс святыню в кафедральный собор. При архиепископе Пьере д'Эпинаке (1573–1599 гг.) церковь св. Иринея была частично восстановлена (главный алтарь освящён в 1593 г.), однако капитул не имел возможности содержать храм в должном порядке. Крупные восстановительные работы начались под руководством приора Клода Гролье (1601–1641 гг.), по указанию которого расчистили крипту храма. В ходе работ было обнаружено множество человеческих останков, выброшенных гугенотами из гробниц. Поскольку среди останков могли находиться мощи святых, Клод Гролье поместил их в особую капеллу-оссуарий. Восстановление крипты (1635 г.) способствовало возрождению почитания Иринея Лионского. Ежегодно к церкви св. Иринея устраивались восемь процессий каноников из кафедрального собора и пять – из церкви св. Иуста. Кроме того, в первый день рогаций в церкви св. Иринея собиралось духовенство приходских церквей Лиона. В 1638 г. в храме была помещена частица главы Иринея Лионского – одной из самых чтимых в Лионе святынь, хранившейся в ризнице кафедрального собора. В 1643 г. восстановили братство в честь Лионских мучеников, ранее существовавшее при церкви св. Иринея. Особое внимание почитанию Иринея Лионского уделял архиепископ Камиль де Нёвиль (1653–1693 гг.). По его инициативе Ириней Лионский был провозглашён покровителем Лионского архиепископства, основанной в Лионе семинарии (1659 г.) и миссионеров, которых готовили в архиепископстве. В этот период почитание Иринея Лионского было тесно связано с идеями Контрреформации, под влиянием которых Лион рассматривался как «священный город» и «второй Рим», колыбель христианства во Франции. Особое значение придавалось развитию почитания Лионских мучеников – древнейших святых Франции. Подобные идеи были высказаны в «Краткой истории мучеников и святых г. Лиона» («Abrégé de l'Histoire des Martyrs et des Saints de la ville de Lyon». Lyon, 1668 г.), опубликованной Жаном Гереном, клириком церкви св. Иринея, и позднее неоднократно переиздававшейся. Для возвеличения Лионской кафедры как престола примаса Галлий использовались исторические сведения о преемственности между апостолом Иоанном и первыми Лугдунскими епископами Пофином и Иринеем Лионским; это, в свою очередь, укрепляло притязания архиепископства как оплота католической веры во Франции.