Исследователи предполагают, что самой ранней постройкой на этом месте был прямоугольный мавзолей с апсидой, аналогичный обнаруженному под базиликой св. Иуста (также на территории некрополя). По мнению У. Сестона и Ш. Перра, основой последующих сооружений послужила небольшая базилика, воздвигнутая на рубеже II и III вв. некой Луцилией Стратоникой в качестве семейной усыпальницы, однако эта гипотеза не получила подтверждения в ходе раскопок. О времени строительства церкви над гробницей Иринея Лионского точных сведений нет. Фрагменты кладки, обнаруженные при археологических раскопках, датируются V–VI вв. По мнению Перра и Одена, к этому времени относится сооружение крипты, о которой упоминал Григорий Турский, а в каролингскую эпоху крипта была перестроена. Согласно другой точке зрения, существующую крипту следует датировать эпохой Каролингов, более ранние постройки имели иную планировку. Сооружение храма приписывается епископу Патиенту, о строительной деятельности которого неоднократно упоминал Сидоний Аполлинарий. В стихотворной надписи (не сохранилась) из крипты церкви св. Иринея говорилось о возведении епископом Патиентом двухъярусного храма, в нижней части которого покоились мощи святых. Исследователи полагают, что это был комплекс из трёхнефной базилики и примыкавшей к ней полуподземной крипты, устроенной из мавзолея Иринея Лионского. По предположению Перра и Одена, в честь освящения этого храма епископом Авитом Вьеннским (раньше 494 – 518 или 525 г.) была произнесена гомилия «На освящение верхней базилики». В тексте гомилии упоминается о том, что храм был воздвигнут над могилами святых (их имена не названы); при освящении присутствовал бургундский король, возможно, Гундобад (473–516 гг.). В сочинении «О славе мучеников» Григорий Турский (конец VI в.) сообщает о том, что могила Иринея Лионского находилась под алтарём в крипте церкви св. Иоанна; рядом с алтарём были гробницы мучеников Епиподия и Александра. Флор Лионский (середина IX в.) также упоминал о крипте с гробницей Иринея Лионского и о хранившихся там реликвиях св. Поликарпа. Несмотря на наличие древнего латинского перевода, сочинения Иринея Лионского не получили большой известности на Западе. Лугдунский епископ Этерий просил папу Григория I Великого (Двоеслова) прислать «деяния (gesta) и писания блаженного Иринея». В ответном послании (601 г.) папа сообщал, что не смог их найти, несмотря на усердные поиски. Сведения о знакомстве западных авторов с творениями Иринея Лионского относятся к эпохе Каролингов (Пасхазий Радберт, Агобард Лионский). При этом Агобард, по-видимому, пользовался лишь выдержками из сочинения Иринея Лионского в латинской версии «Церковной истории» Евсевия и Руфина. В 868 г. Лионский архиепископ Ремигий поручил хорепископу Авдоину восстановить церковь св. Иринея и учредить при ней капитул каноников. В состав капитула входили 20 пресвитеров и клириков под руководством аббата, из которых 14 были прикреплены к основному храму, а шесть – к крипте; богослужения совершались поочерёдно в церкви и в крипте. Исследователи предполагают, что к этому же времени относится сооружение существующей трёхнефной крипты (значительно перестроена в XIX в.). После основания капитула сведений о церкви св. Иринея становится больше.