Понимание «единой природы» как «единой ипостаси» было свойственно большинству православных последователей Кирилла Александрийского, развивавших его христологическое учение в период монофизитских споров. Так, Константинопольский архиепископ Прокл, разъясняя в «Томосе к армянам» христологические идеи Кирилла Александрийского, писал: «Я исповедую единую Ипостась воплотившегося Бога Слова». Именно Прокл впервые строго противопоставил понятия «природа» и «ипостась» в христологическом контексте: «Есть единый и единственный единородный Сын и Слово Божие, Который не разделяется Своими (двумя) природами на две ипостаси, но у Которого по неизречённому Промыслу две природы соединяются в одну Ипостась». Христологические формулы Кирилла Александрийского нашли отражение в деяниях Константинопольского собора 448 г., сыгравшего важную роль в становлении православного христологического учения. На этом Соборе Константинопольский архиепископ Флавиан предложил формулировку «один Христос из двух природ в одной Ипостаси» и тем самым связал единство Христа с единством Его Ипостаси: «Мы признаём, что Христос из двух природ после воплощения, исповедуя одного Христа, одного Сына и одного Господа в одной Ипостаси и одном Лице». При этом Флавиан признавал православным и освящённое авторитетом Кирилла Александрийского выражение «одна воплотившаяся природа Бога Слова»: «Также мы не отказываемся говорить об одной воплотившейся и вочеловечившейся природе Бога Слова». Однако в дальнейшем большинство интерпретаторов Кирилла Александрийского предпочитали замещать в его формуле слово «природа» словом «ипостась». Так, Иоанн Кесарийский (Грамматик) однозначно рассматривал «единую воплощённую природу Бога Слова» как ипостась, говоря о «единой воплощённой Ипостаси Бога Слова». Позже Константинопольский патриарх Фотий зафиксировал такую интерпретацию ключевой формулы Кирилла Александрийского в качестве общепринятой: «Единую воплощённую природу Бога Слова мы мыслим как единую Ипостась». На основании богословия Кирилла Александрийского в интерпретации Прокла и Флавиана, Константинопольского собора 448 г., а также «Томоса» Римского епископа Льва I Великого, направленного Флавиану, на четвёртом Вселенском соборе были выработаны новые христологические формулировки, задачей которых было лучше прояснить таинство Воплощения. Идея единства Христа была выражена в них при помощи термина «ипостась»: «Последуя святым отцам, все согласно научаем исповедовать одного и того же Сына, Господа нашего Иисуса Христа... в двух естествах неслитно, неизменно, нераздельно, неразлучно познаваемого, так что соединением нисколько не упраздняется различие естеств, но скорее сохраняется свойство каждого естества, и они соединяются в одно Лицо и одну Ипостась». Термин «ипостась» в определении четвёртого Вселенского собора окончательно получил значение, полностью отличное от значения термина «природа». В соответствии с богословием отцов Собора, термин «природа» должен был продемонстрировать реальность существования божества и человечества во Христе, которые в результате соединения не претерпели изменений ни по сути, ни по свойствам.