Каппадокийские отцы с самого начала столкнулись с подобной ошибочной интерпретацией троичного догмата. Одной из первых реакций на неё стало «Письмо к Авлавию» Григория Нисского, имеющее подзаголовок «О том, что не три Бога», в котором предпринята попытка установить пределы применимости различения частного и общего в троичном бытии. В VI в. буквальное применение аристотелевского различения частной и общей сущностей Троичному бытию привело к возникновению ереси тритеитов. Так, тритеит Иоанн Филопон, который был аристотеликом и занимался комментированием сочинений Аристотеля, рассматривал Божественные Ипостаси как «частные сущности» или «собственные природы». По утверждению Филопона, Отец, Сын и Святой Дух принадлежат к разным видам и отделены друг от друга. Возражая тритеитам, Максим Исповедник говорил, что они упраздняют таинство Троицы, считая Её Ипостаси совершенно аналогичными человеческим ипостасям. Подробнее об отличии Божественных Ипостасей от тварных рассуждал Иоанн Дамаскин. По его словам, в творении отдельные ипостаси представляют собой индивидов, отделённых друг от друга в действительности. Всякое единство и общность одного человека с другими представляется только мысленно, в то время как конкретные человеческие личности отделены одна от другой, и то общее, что они имеют, есть понятие, абстрагированное от реальных людей, отличающихся друг от друга местом, временем, желаниями, силой, внешностью, состоянием, привычками и т.п. Поэтому они и называются двумя, тремя или многими людьми. Совершенно противоположное соотношение между единством сущности и множеством Ипостасей обнаруживается в Святой Троице: «Там общность и единство усматриваются на самом деле, из-за совечности (Лиц) и тождества Их сущности, действия и воли, (из-за) единодушия мнения и тождества власти, силы и благости..., а также из-за единого происхождения движения… Ибо каждое из Них не в меньшей степени имеет единство с другим, чем с Самим Собой; то есть Отец, Сын и Святой Дух суть во всем одно, кроме нерождённости, рождения и исхождения; раздельность же (между Ними) – в примышлении». Широкому применению понятия «ипостась» в христологии предшествовало формирование церковного учения о Христе как едином и целостном существе (подробнее см. в ст. Иисус Христос). Особая заслуга в детальной разработке этого учения в контексте полемики с Несторием и его единомышленниками принадлежит Кириллу Александрийскому. В соответствии с его рассуждениями, воплотившееся Слово есть, прежде всего, неделимое целостное живое существо. Оно состоит из божества и человечества, которые во Христе не разделяются, но лишь различаются «в одном только умозрении». Хотя божество и человечество во Христе и после соединения остаются для Кирилла Александрийского неизменяемыми реальностями, это не две реальности, но одна. Эта единая реальность воплотившегося Слова описывается с помощью формулы «единая воплощённая природа Бога Слова»; в сочинениях Кирилла Александрийского встречается ещё одна похожая формула: «Единая природа воплощённого Сына». Вместе с тем Кирилл Александрийский использовал в сходном контексте и слово «ипостась», понимая, как полагают исследователи, «единую природу» именно как «единую ипостась», т.е. как самостоятельно существующее единство живого Христа.