В 1926–1927 гг. Великоустюжской епархией временно управлял Никольский епископ Иерофей (Афонин). Затем на Великоустюжскую кафедру был назначен епископ Софроний (Арефьев; 27 декабря 1927 г. – 22 марта 1932 г., с 24 апреля 1929 г. – архиепископ). Деятельность епископа Софрония осложнялась тем, что в Великоустюжской епархии достаточно быстро распространилось иосифлянство, вождём которого в Великоустюжской епархии с 1928 г. был епископ Иерофей (Афонин). Затем Великоустюжскую епархию занимали епископ Серафим (Трофимов; 22 марта 1932 г. – 24 августа 1933 г.), епископ Николай (Клементьев; 24 августа 1933 г. – 11 августа 1936 г., с 1934 г. – архиепископ), архиепископ Питирим (Крылов; январь 1936 г. – 3 июля 1937 г.). Другие назначения на Великоустюжскую кафедру исследователям неизвестны. В Северо-Двинской губернии обновленчество стало известно летом 1922 г. Во внутренней сводке шестого отделения Секретного отдела ГПУ «О расколе духовенства» от 14 сентября 1922 г. в отношении Северо-Двинской губернии сообщалось, что там под председательством протоиерея А.Г. Ермолаева был организован епархиальный комитет из десяти человек, комитет выпустил листовку «Живая церковь». В 1923–1927 гг. существовала обновленческая Великоустюжская кафедра, которую возглавляли: Николай Орлов (10 октября 1923 г. – 1925 г.), Михаил Постников (20 февраля 1925 г. – 1925 г.), Кирилл Ильинский (10 марта 1925 г. – 1925 г.), Николай Ашихмин (24 апреля 1925 г. – 3 февраля 1927 г.). В 1925 г. обновленческая структура включала 139 церквей, 146 священников, 27 диаконов. В 1927 г. обновленческая епархия была обращена в викариатство при новообразованной обновленческой Сысоло-Вычегодской епархии, которой управлял Александр Сахаров, живший в Великом Устюге. В 1930 – начале 1940 гг. викариатство в сане «архиепископа» возглавляли Иоанн Тюрин (1933 г. – 22 апреля 1936 г.), Михаил Соколовский (22 апреля 1936 г. – 26 июля 1942 г.). В 1920–1930 гг. на территории Великоустюжской епархии находилось множество концлагерей, где отбывали заключение, в частности, многие представители духовенства. В 1929–1930 гг. в Усть-Сысольске (современный Сыктывкар) располагалось Управление северных лагерей особого назначения (УСЕВЛОН). Великий Устюг пережил немало нападений и пожаров, деревянные укрепления и храбрость защитников помогали ему выстоять, как, например, в 1613 г. при наступлении поляков, а храмы постоянно возрождались. В 1623–1626 гг. в Великом Устюге ещё сохранялись деревянные крепости Старого городища и Большого острога, но некоторые башни и части укреплений начали приходить в негодность: «...А башня огнила и розвалялась... А по осыпи был острог, тын стоячеи во многих местех погнил и обвалялся». Уже в XVII в. Великий Устюг утрачивает значение форпоста и становится центром торговли и ремесла, что отразилось в развитии каменного церковного и гражданского строительства, сложении местной художественной школы, процветании ремёсел, например, резьбы по дереву, изготовления «ценины» (изразцов), серебряного дела (чернь). Город развивался благодаря реке Сухоне, набережная оказалась настоящей «сценической площадкой» для построек разных эпох. Большинство храмовых зданий Великого Устюга были возведены на средства местного купечества и в полной мере отразили вкус, представления о красоте, верность традиции и современность «лучших людей» города.