Епископ Гавриил при помощи административных методов вплоть до применения военной силы вёл борьбу со старообрядчеством. Преследуя миссионерские цели, поддерживал практику выбора священников в Коми крае из местных черносошных крестьян, знающих два языка, несмотря на то что рукоположение лиц податных сословий строго запрещалось законом. Епископ Варлаам (Скамницкий; 28 февраля 1748 г. – 20 февраля 1761 г.) развернул в епархии активную строительную деятельность. В 1748 г. разослал по монастырям и церквам указ консистории (образована в 1744 г. из архиерейской канцелярии) от 16 июня, по которому обязывал духовенство содержать церкви в исправности и чистоте. Для повышения уровня грамотности среди духовенства епископ Варлаам издал указ об обязательном знании клириками «Букваря» архиепископа Феофана (Прокоповича) и «Сокращённого катехизиса». С середины XVIII в. контроль над приходским духовенством епархии осуществляли духовные правления (в Тотьме, Сольвычегодске, Яренске, Лальске) во главе с соборными протопопами. 22 ноября 1759 г. по причине болезни архиерея Синод велел совершать священнические и диаконские хиротонии ставленников Великоустюжской епархии Вологодским и Вятским архиереям. В период управления Великоустюжской епархией епископом Феодосием (Голосницким; 11 ноября 1761 г. – 9 ноября 1766 г.) прошла секуляризация церковных имуществ (1764 г.), Великоустюжская епархия была отнесена к третьему классу, большинство находившихся на её территории монастырей было упразднено. Великоустюжский епископ Пахомий (Симанский; 9 ноября 1766 г. – 11 июля 1767 г.) недолго находился на кафедре, был уволен вследствие жалоб духовенства на жестокие методы управления. Последним епископом Великоустюжской епархии был Иоанн (Никитин; 9 июня 1767 г. – 9 июля 1786 г.). После увольнения его на покой Великоустюжская епархия временно была поручена Вологодскому архиерею, 6 мая 1788 г. упразднена. Первая школа в епархии появилась предположительно в 1723 г. В 1725 г. в Великом Устюге была открыта архиерейская школа, в ней числилось 15 детей духовенства, в программу входило обучение грамоте. В связи с недостатком денег и отсутствием учителей через некоторое время школа закрылась. В 1737/1738 г. при Михаило-Архангельском монастыре начала действовать семинария, руководство которой было поручено вызванному из Москвы канцеляристу А.И. Попову. Семинария делилась на два отделения (школы): школа славяно-российская и школа славяно-латинская, первоначально в каждом отделении числилось по одному учителю. В 1740 гг. в семинарии существовали классы: инфимический, синтаксический, пиитический, в 1763 г. в семинарии действовало семь классов: славянский (славяно-российский), аналогический, инфимический, грамматический, синтаксический, пиитический, риторический. В первые десятилетия в семинарии обучалось от 95 до 167 человек, к 1770 гг. число учащихся выросло до 200. Главным источником содержания семинарии с момента её основания были монастырские и церковные хлебные сборы. В 1765 г. были утверждены штатные оклады на содержание духовно-учебных заведений, Великоустюжской семинарии полагалось 653 руб. 55 коп. в год (один из самых маленьких окладов). В 1788 г. семинария была преобразована в духовное училище.