В 1740 гг. в Тотьме, Лальске, Сольвычегодске и Яренске открылись малые духовные училища для обучения детей священно- и церковнослужителей. В программу училищ входило чтение по Часослову и Псалтири, нотное пение, чистописание, изучение букваря и катехизиса. По требованию из них высылались ученики в семинарию. Наиболее крупными монастырями Великоустюжской епархии были: Гледенский во имя Святой Троицы (мужской, основан раньше 1238 г.), великоустюжский во имя Иоанна Предтечи (женский, основан после 1262 г.), великоустюжский во имя архангела Михаила, Авнежский в честь Святой Троицы (мужской, основан в 1370 г.), Коряжемский во имя святителя Николая (мужской, основан в 1535 г.), Суморин тотемский Спасский (мужской, основан в 1554 г.), сольвычегодский в честь Введения во храм Пресвятой Богородицы (мужской, основан в 1563 г.), Прилуцкий в честь Николая Чудотворца (мужской, известен с 1580 гг.), Филипповский Знаменский Янковский монастырь под Устюгом (женский, основан в 1654 г.), лальский во имя архангела Михаила (мужской, основан в XVII в.). В начале XX в. поднимался вопрос о необходимости преобразования Великоустюжского викариатства Вологодской епархии в самостоятельную епархию, поскольку связь центра епархии с восточной частью была, по существу, формальной. 3 сентября 1918 г. постановлением Священного Синода Великоустюжское викариатство было преобразовано в Великоустюжскую и Усть-Вымскую епархию (территория которой совпадала с территорией образованной летом того же года Северо-Двинской губернии). В 1919 г. рассматривался вопрос об открытии Усть-Сысольского викариатства Великоустюжской епархии, которое, однако, не было создано. После Октябрьской революции 1917 г. в Великоустюжском уезде многие священно- и церковнослужители были арестованы, закрылась часть храмов и монастырей, многие святыни подвергались осквернению. В 1918 г. по монастырям прошли обыски с целью конфискации имущества. В ноябре 1918 г. руководство земотделом объявило о преобразовании монастырей Великоустюжского уезда в коммуны, были организованы Предтеченская, Знаменская и Троице-Гледенская коммуны. Осенью 1920 г. они были объявлены «огосударствленными» и объединены в одну Предтеченскую общину, которая стала «образцовой коммуной губернии» (в коммуне могли зарегистрироваться лица не старше 50 лет). В ходе кампании по изъятию церковных ценностей был арестован настоятель великоустюжского Успенского собора протоиерей Константин Александрович Богословский. В «Ежедневной сводке информационного отдела ГПУ по вопросам об изъятии церковных ценностей» о положении дел в Северо-Двинской губернии на 21 марта 1922 г. сообщалось, что «работы проходят успешно и скоро будут закончены», несмотря на недовольство верующих. Первым самостоятельным Великоустюжским епископом в XX в. стал Алексий (Бельковский; 1918–1924 гг.; исследователям известен его отзыв о состоянии миссионерского дела в епархии в 1918 г.; архиерей писал о том, что прежде миссионерам приходилось действовать, в основном, против старообрядцев-беспоповцев, теперь необходимо бороться с неверием). После епископа Алексия, ушедшего на покой в 1924 г. в возрасте 82 лет, Великоустюжскую кафедру занимал епископ Иринарх (Синеоков-Андреевский; 1925–1926 гг.).