Он понимал, что непосредственная атака на Константинопольского архиепископа может провалиться (воспоминания об истории со Златоустом были ещё свежими), поэтому ликвидация конкуренции со стороны Антиохии могла быть теперь достигнута скандалом всеимперского масштаба. Несторий, умело действуя при дворе, старался для борьбы с оппонентами заручиться поддержкой самого императора. Несмотря на то, что он пользовался покровительством Феодосия, что его сторону держали Антиохийский и (отчасти) Иерусалимский патриархаты, а также свободномыслящие всей империи, победа Кирилла Александрийского была полная: в своих сочинениях он защитил и сформулировал «веру Церкви» по спорному вопросу, по общему признанию, настолько полно и ясно, что его учение стало учением всей церкви. Ещё в начале 429 г. Несторий пустил в обращение сборник своих проповедей, который попал в Рим и в Александрию. Узнав от египетских монахов, что в монастырях его епархии циркулируют проповеди Нестория, в которых доказывается, что Святая Дева как человек могла родить только человека и родила не Бога, а Иисуса, и что поэтому Её следует именовать не Богородицей, а Христородицей, Кирилл написал послание «к пустынникам Египта», в котором, не называя по имени Нестория, обличал его учение, а когда Несторий обиделся на это, Кирилл прямо потребовал от него отречения от указанных мыслей. Несторий отвечал на это рядом новых еретических проповедей. Тогда Кирилл обратился к Несторию со вторым посланием, в котором подробнее объяснял церковное учение. Несторий отвечал тем, что потребовал Кирилла (от имени и с согласия императора) к себе на суд, по поводу жалоб на него некоторых александрийских клириков, недовольных Кириллом и папой Целестином I (422–432 гг.). Кирилл отправил Несторию догматическое послание и написал письмо константинопольским монастырям, из обвиняемого превратившись в обвинителя. Отказавшись явиться на суд своего личного врага, Кирилл изъявил согласие подчиниться приговору главных епископов диоцеза или избранных мирских сановников и в то же время отправил папе Целестину I, а также императору Феодосию и его сёстрам три послания, в которых подробно разъяснял еретичество Нестория. Пульхерия приняла сторону Кирилла, но император был обижен тем, что в послании к Пульхерии Кирилл писал о деле подробнее и иначе, чем ему, как бы не признавая его способным войти в обсуждение утончённых религиозных вопросов. У папы мотивов для осуждения антиохийского ставленника в Константинополе было достаточно. В своём ответном послании он поддержал Кирилла и поручил ему провозгласить осуждение Нестория. Опираясь на поддержку папы Целестина I, находившего, что Несторий «лишает его надежды на спасение», Кирилл составил послание к Несторию об отлучении с двенадцатью анафематизмами, затем созвал Собор в Александрии, который одобрил сформулированные им тезисы его учения и изрёк ему анафему. В то же время он вёл агитацию в столице. Началась смута. Император обвинил Кирилла в том, что он «произвёл смятение и разделение в церквах», однако не стал прямо вмешиваться в догматический спор и постановил разрешить его на Вселенском соборе, который и открылся в Эфесе в 431 г. На него съехались представители Александрийской, Иерусалимской и Константинопольской церквей; долго ждали епископов из Антиохийской митрополии и из Рима. Несторий после жаловался, что «акты в Эфесе составлены не как следует; и это сделано происками и нововведением Кирилла». В этом была доля правды, поскольку Кирилл не стал дожидаться задержавшихся в пути епископов подчинённых Антиохии областей и открыл Собор, состоявший, таким образом, исключительно из противников Нестория. Достоверно известно, что Кирилл, опасаясь прибытия антиохийских епископов, сторонников Нестория, открыл Собор раньше времени и вопреки протесту 68 епископов, однако в актах об этом ничего не сказано. И представитель императора тщетно указывал, что без антиохийцев Собор начаться не может. Сам Несторий на этом Соборе отсутствовал, требуя дождаться антиохийских епископов.