17 октября 1244 г. произошло решающее сражение, в ходе которого крестоносцы и их сирийские союзники были полностью разгромлены. 324 госпитальера погибли, и лишь 26 рыцарей остались в живых. Магистр Ордена Гийом де Шатонёф (1243–1258 гг.) попал в плен и вместе с другими пленниками был отправлен в Египет, где провёл шесть лет в заточении; в 1250 г. он был выкуплен французским королём Людовиком IX Святым (1226–1270 гг.). Египетский султан ас-Салих Айюб (1240–1249 гг.) не смог воспользоваться плодами победы при Форбии, и в Иерусалимском королевстве вскоре с новой силой вспыхнули внутренние конфликты, вызванные конкуренцией между итальянскими торговыми городами, прежде всего, между Венецией и Генуей. В 1256–1258 гг. между ними началась так называемая война святого Саввы за одноимённый монастырь в Акре (до 1270 г.). Действительная причина конфликта исследователям не совсем ясна. Госпитальеры приняли сторону Генуи и Анконы, в то время как тамплиеры оказались в лагере Венеции и Пизы. Госпитальеры оказывали посильную помощь генуэзцам, но сами, как и тамплиеры, не принимали участия в военных действиях, которые завершились победой венецианцев. В 1250 г. династия Айюбидов в Египте была свергнута военным сословием рабов-мамлюков, установивших там свою власть. В 1259–1260 гг. монголы, захватив Дамаск и Алеппо (Халеб), двинулись на Египет. Крестоносцы дали право прохода через свою территорию и оказали логистическую помощь войскам мамлюков, встретившихся с монголами при Айн-Джалуте. Монгольский корпус был полностью разгромлен, впоследствии мамлюкам удалось подчинить себе Сирию. Остатки христианских владений вновь, как и во времена Салах-ад-Дина, были полностью окружены неприятелем. Мамлюкский султан Кутуз (1259–1260 гг.) был убит вскоре после битвы при Айн-Джалуте. Глава заговорщиков Бейбарс I (1260–1277 гг.), объявленный новым султаном, не замедлил развернуть военную кампанию против оставшихся территорий Иерусалимского королевства. В 1265 г. пали Кесария, Хайфа и переданный в 1261 г. госпитальерам Арсуф. В 1266 г. христиане потеряли Галилею. В 1267 г. мамлюки предприняли первую попытку овладеть Акрой. В 1268 г. пали Яффа и Антиохия (ныне Антакья, Турция). В 1271 г. султан Бейбарс I осадил замок Крак-де-Шевалье. После месячной осады гарнизон крепости был вынужден капитулировать с правом свободного отхода. Султан Калаун (1279–1290 гг.) вскоре возобновил войну против крестоносцев. В 1285 г. он осадил Маргат – последнюю мощную крепость госпитальеров – и взял её после месячной осады. Гарнизону было позволено беспрепятственно отступить из замка. В 1287 г. Калаун захватил Латакию, а в 1289 г. – Триполи (город обороняли госпитальеры). В начале апреля 1291 г. султан аль-Ашраф (1290–1293 гг.) осадил Акру, где с войсками находился магистр Ордена госпитальеров Жан де Вилье (1285 – 1293/1294 гг.). Оборона города продолжалась до 18 мая 1291 г., когда мамлюкам удалось прорваться в Акру. Тамплиеры удерживали свой замок в городе до конца мая. Лишь тяжело раненному в бою магистру Жану де Вилье и семи госпитальерам удалось эвакуироваться на Кипр, куда прибыли все уцелевшие беженцы. Новым центром Ордена святого Иоанна стал Лимасол.