Несмотря на разные мнения о датировке сочинений Леонтия Иерусалимского, все исследователи сходятся в том, что он является одним из наиболее видных защитников Халкидонского собора от критики его со стороны как монофизитов, так и несториан. Наибольший вклад в православное богословие Леонтий Иерусалимский внёс в сфере христологии: дал ответы на вопросы, стоявшие в богословии его времени, соединив в единой, во многом самостоятельно разработанной им понятийной системе главные положения богословия Кирилла Александрийского (прежде всего, учение об одной природе Бога Слова воплощённой) с учением Халкидонского собора, утвердившего в одной Ипостаси Христа две нераздельные и неслиянные природы – божество и человечество. Вначале Леонтий Иерусалимский в трактатах против монофизитов сформулировал учение о человеческой природе во Христе, отличное от монофизитского и позволяющее говорить о двух природах без сведения их к одной сложной природе. Затем в полемике с несторианами доказал, что человеческая природа во Христе не является ипостасью в том смысле, в каком о ней учат несториане, и что способ её соединения с божественной природой отличается от способа соединения этих природ, каким его мыслят как несториане, так и монофизиты. По мнению исследователей, учение о способе соединения двух природ в единой Ипостаси Логоса и о человеческой природе Христа составляет наиболее важную часть наследия Леонтия Иерусалимского. Полемика с монофизитами, прежде всего, с Севиром Антиохийским, послужила, как полагают исследователи, отправным моментом в становлении учения Леонтия Иерусалимского. В 58-й апории Леонтий Иерусалимский предлагает учение об «особой» природе человечества во Христе, фактически противопоставляя своё учение учению о «частной» человеческой природе Христа монофизитов, хотя о последнем прямо не говорит: «Если же они спросят: “Если вы учите, что Господь из двух [природ] и в двух природах, то каких именно, по вашему мнению?”, то мы охотно ответим: “Мы говорим, что Он из двух [природ], божественной и общей человеческой, которые обе существовали прежде единения во Христе, и в двух – общего божества, которое выше понятия общего и особенного, и особенного, [относящегося] только к Нему человечества”». В отличие от монофизитов, в полемике с халкидонитами противопоставлявших «общее» и «частное» применительно к природам во Христе, Леонтий Иерусалимский не противопоставляет общее особенному. Божество во Христе общее, т.е. Логос воплощённый – всецело Бог, Тот же, что и Отец и Дух, притом что противопоставление «общего» и «особенного» к божественной природе неприменимо, т.к. она выше этого разделения. Но и человеческая природа во Христе, с одной стороны, общая (Он «из» общей человеческой природы, а не из частной, как у монофизитов), с другой – особенная (Он «в» особенной человеческой природе). О наличии во Христе особенной природы Леонтий Иерусалимский пишет и в трактате «Против несториан»: «Мы говорим, что Слово некую особенную природу из нашей (т.е. общей) природы восприняло в Свою Ипостась».