В первой книге трактата «Против несториан», состоящей из 51 главы, Леонтий Иерусалимский опровергает тех, кто неправильно учат о соединении божества и человечества во Христе, кто признают во Христе две особые ипостаси и отрицают соединение их в одну. Во второй книге, состоящей из 49 глав, Леонтий Иерусалимский выступает против тех, кто не признают одной Ипостаси в воплотившемся Христе и двух природ, соединённых в Нём ипостасно. В третьей книге, состоящей из 14 глав, Леонтий Иерусалимский обличает несториан в признании ими двух особых сынов во Христе. Путём аналогий, примеров и свидетельств Священного Писания он доказывает нелепость такого учения и говорит о необходимости признавать Христа одним Лицом и одним Единородным Сыном Божьим. В четвёртой книге, состоящей из 49 глав, опровергаются (на основании рациональных и библейских аргументов) возражения несториан против признания Девы Марии Богородицей. Здесь же Леонтий Иерусалимский защищает Кирилла Александрийского от несправедливых нападок несториан и представляет его как поборника истины и выразителя истинного церковного учения об Иисусе Христе и о Его Пречистой Матери. В пятой книге, состоящей из 33 глав, Леонтий Иерусалимский обличает заблуждение тех, кто считают, что Христос не был по природе Богом, а был только богоносным человеком. В шестой книге, включающей десять глав, Леонтий Иерусалимский направляет полемику против основного заблуждения несториан, согласно которому Христос есть человек-Богоносец, а не Бог-плотоносец. Автор настаивает на признании общецерковной истины, что Слово истинно стало плотью, а не только обитало во плоти, как в Своём храме, что воплощение было не только внешним актом, но и действительным и истинным соединением Бога и человека в едином Лице, именуемом Христом. В седьмой книге, состоящей из 11 глав, обличаются те, кто осуждают принимающих выражение: «Один из Троицы пострадал плотью». Согласно Леонтию Иерусалимскому, этот тезис нисколько не еретичен, если он православно истолковывается, т.е. если под словами «Один из Троицы» разумеют Иисуса Христа, Сына Божия, Вторую Ипостась Святой Троицы, во плоти ставшую Сыном Пресвятой Девы Марии. По мнению Василия Соколова, восьмой, недостающей книгой трактата «Против несториан» является трактат «Против монофизитов». В качестве аргумента в пользу этой гипотезы Василий Соколов ссылается на собственную характеристику Леонтия Иерусалимского темы этой книги. Однако в этом случае, как полагают исследователи, все сочинения Леонтия Иерусалимского представляли бы собой единый труд, большую часть которого составляла полемика с несторианами, меньшую – полемика с монофизитами. Согласно Луизе Абрамовски, «отсутствие восьмой книги сочинения Леонтия является подлинной утратой..., потому что именно в восьмой книге Леонтий собирался опровергнуть несторианские формулировки, касающиеся единства Лица Христа, которые, по его мнению, были неверными». Как полагают исследователи, восьмая книга (как и предыдущие) была направлена против несториан и их неверного, с точки зрения Леонтия Иерусалимского, учения о способе соединения двух лиц-ипостасей Христа в одну ипостась. В настоящее время большинство учёных полагают, что трактат «Против монофизитов» было отдельным сочинением Леонтия Иерусалимского (К. Уэш считал его и более ранним). Сочинение «Против несториан» исследователи считают наиболее важным источником для анализа богословской терминологии Леонтия Иерусалимского, основных понятий его христологии и антропологии.