В августе-сентябре 355 г. Констанций II подавил мятеж магистра Клавдия Сильвана в Галлии. 6 ноября 355 г. возвёл в ранг цезаря Юлиана, женил его на своей сестре Елене и поручил ему управление Галлией и Британией. В 357 г. Констанций II отразил нападение квадов и сарматов на Паннонию. В том же году единственный раз в своей жизни посетил Рим и провёл там 30 дней. С 358 г. началось новое обострение ситуации на восточной границе. Шапур II выдвинул римлянам требование передать Персии земли в Северной Месопотамии, которые ещё в конце III в. на краткое время захватывал царь Нарсес. Переговоры и обмен посольствами позволили Констанцию II выиграть некоторое время, но к разрешению конфликта не привели. Осенью 359 г. персы во главе с Шапуром II захватили Амиду, Сингару и несколько других пограничных крепостей. Летом 360 г. Констанций II приехал из Константинополя на Восток и попытался предпринять ответное наступление, но его войска потеряли время в длительной и безуспешной осаде крепости Безабда. 1 февраля 360 г. в Паризиях (ныне Париж) войска без согласия Констанция II провозгласили Юлиана императором (это стало поводом к очередному мятежу). Возникновение новой угрозы на Западе парализовало военные усилия Констанция II против персов и вынудило его готовиться к гражданской войне. Заключать соглашение с Юлианом он не пожелал. Осенью 361 г., собрав силы, Констанций II вновь отправился на Запад для борьбы с Юлианом, но, достигнув Мопсуестии, в Киликии, умер от лихорадки. Император был похоронен в соборе св. Апостолов в Константинополе. Поскольку Констанций II не имел наследников, Юлиан Отступник оказался единственным легитимным правителем Римской империи. Церковная политика Констанция II опиралась, в основном, на принципы толерантности, внедрённые Константином I Великим. Будучи воспитан как христианин, Констанций II уделял большое внимание жизни церкви. Император не считал допустимым прямое управление церковными делами и, как правило, стремился опираться в своих решениях этих вопросов на мнение большинства епископата. В эпоху Констанция II большинство иерархов на Востоке империи придерживались мнения о необходимости уточнения и пересмотра Никейского Символа веры, принятия различных форм арианского вероучения, и под их влиянием Констанций II оказался сторонником арианства. В отличие от Константина I Великого, который не одобрял прямого пересмотра догматики Никейского Собора, и императора Константа, который строго следовал принципам политики своего отца, Констанций II считал необходимым способствовать развитию догматического церковного вероучения с помощью издания новых формул вероисповедания, которые, по мысли Констанция II и его сторонников, должны были исправить допущенные в Никее «неточности» и определить тем самым дальнейшие пути развития христианского богословия. Для этой цели Констанций II инициировал и поддерживал организацию нескольких больших Соборов. Двум из них  (Сардикийскому около 343 г. и Аримино-Селевкийскому 359 г.) современники придавали статус Вселенских. В атмосфере постоянно развивавшихся богословских споров и умножавшихся партий сторонников тех или иных вариантов догматики Констанций II прилагал большие усилия к тому, чтобы сохранять вероучительное единство церкви, но успеха не добился.