Объективно устранение родственников было политически выгодно Констанцию II и его братьям, которые вскоре официально приняли власть над империей. Вместе с тем ряд авторов IV в., в том числе христиан, были склонны отстаивать непричастность Констанция II к этим убийствам. Так, Филосторгий писал, что константинопольская резня была местью братьям Константина, которые якобы отравили его, а Григорий Богослов приписывал спасение Галла и Юлиана заслугам Констанция II. Так или иначе, но слухи причастности Констанция II к этим убийствам сопровождали его всю жизнь. Современники считали бездетность Констанция II наказанием за это преступление. На заинтересованность Констанция II в этой расправе косвенно указывают его дальнейшие действия. Зачинщики солдатского бунта не были наказаны; напротив, Констанций II конфисковал имущество убитых, а в начале 338 г. под разными предлогами были отданы под суд и казнены сторонники братьев Константина I Великого: Аблабий, незадолго до этого отстранённый Констанцием II от должности префекта претория Востока, и патрикий Оптат, муж сестры Константина I Великого Анастасии. 9 сентября 337 г. формально по решению римского сената Констанций II принял титул августа вместе со своими братьями Константином II и Константом I. Осенью 338 г. состоялось совещание трёх августов в Виминакии (Мезия). На нём территория империи была поделена, за Констанцием II было закреплено управление её восточной частью – диоцезами Восток, Понт, Асия, Фракия и Египтом. В конце 338 г. Констанций II вновь отправился на Восток, где шла война с Персией. Осенью 338 г. персидское войско царя Шапура II вторглось в восточное римское приграничье и осадило Нисибин (ныне Нусайбин, Юго-Восточная Турция). Епископ Нисибина Иаков молился о спасении от врагов вместе с горожанами; после 63-дневной осады из-за наступившей зимы персы сняли осаду. Кроме того, царь Армении Тиран I вступил в союз с персами и начал нападать на римские владения. 28 октября 338 г. в Эмесе (ныне Хомс, Сирия) Констанций II заключил союзнические соглашения с предводителями арабских племён, привлекая их к противостоянию с персами на стороне империи. Зиму 338/339 гг. Констанций II провёл в Антиохии, приводя в порядок систему обороны восточной границы. Особенное внимание уделялось ремонту крепостей Амиды и Константины. Летом 339 г. Констанций II предпринял поход на Армению, сверг царя Тирана I, арестовал и выслал в Каппадокию многих видных представителей проперсидской партии армянской знати и посадил на престоле Аршака II. Последующие попытки персов наступать на римские владения в Северной Месопотамии и Сирии вылились лишь в пограничные столкновения без решительных результатов. Многие обстоятельства этой затяжной войны не установлены из-за скудости и противоречий в сообщениях источников. Исследователи полагают, что боевые действия сменялись перемириями, о которых также сообщают некоторые византийские хронисты. Вялотекущее противостояние продолжалось до 346 г.; весь этот период почти непрерывно резиденция Констанция II находилась в Антиохии. Летом 346 г. персы во главе с Шапуром II предприняли новое наступление, вновь осадили Нисибин, но и вторая трёхмесячная осада завершилась для них безрезультатно.