Зимой 341/342 гг. Констанций II был вынужден спешно отправиться в Константинополь, где начались беспорядки из-за спора между партиями христианской общины относительно кандидатов на епископский престол. В 341 г. на место умершего епископа Евсевия горожанами без одобрения митрополита Ираклийского был избран сторонник Никейского Символа веры Павел I Исповедник. Избрание столичного епископа без участия императора было воспринято Констанцием II как незаконное. Вскоре Констанций II назначил командующим войсками во Фракии Гермогена, которому среди прочего поручалось сместить Павла I Исповедника и изгнать его из города. Однако когда сведения об этом приказе дошли до жителей Константинополя, в городе произошло восстание, Гермоген был убит, а его дом сожжён. Констанций II прибыл в Константинополь, жители которого вышли к нему навстречу, прося о прощении. Мятеж был прекращён, Павел I Исповедник сослан в Сингару (Месопотамия), епископом стал Македоний I; Констанций II урезал вдвое определённые императором Константином I Великим объёмы бесплатных выдач хлеба для населения. Новое наступление персов началось в конце лета 348 г.: они перешли реку Тигр, но в сражении под Сингарой Констанций II нанёс им поражение и вынудил Шапура II бежать. Третья осада Нисибина персами в 350 г. также окончилась для них неудачей. В первой половине 350 гг. война почти прекратилась, поскольку главные силы Шапура II были отвлечены борьбой с хионитами, нападавшими на восточные границы Персидской державы. Политическая ситуация в империи резко изменилась в январе 350 г., когда в Августодуне (ныне Отен, Франция) войска провозгласили императором Магна Магнеция, а император Констант I вскоре был убит. Магн Магненций поставил под свой контроль всю западную часть империи и прислал посольство в Антиохию, чтобы добиться от Констанция II признания своей власти и заключить с ним мирный договор. Констанций II отказался вести переговоры с узурпатором и начал подготовку к войне против него. 15 марта 351 г. он провозгласил цезарем своего двоюродного племянника Галла, женил его на своей сестре Константине и поручил ему ставку в Антиохии и защиту восточных границ. Главные силы римской армии во главе с Констанцием II двинулись на Запад и начали длительную кампанию против Магна Магненция. 28 сентября 351 г. Констанций II одержал победу в большой битве при Мурсе (ныне Осиек, Хорватия), после которой вытеснил силы Магна Магненция из Паннонии. Начало 352 г. Констанций II провёл на дунайской границе, организовав кампанию против сарматов. Затем продолжил наступление на Магна Магненция и вскоре почти без сопротивления занял Италию. 3 июля 353 г. Констанций II разбил остатки войск Магна Магненция в сражении у горы Селевк (ныне Ла-Бати-Монсалеон, Южная Франция). 10 августа Магн Магненций покончил с собой в Лугдуне (ныне Лион). Таким образом, под власть Констанция II перешла вся территория империи. Следующие годы Констанций II посвятил, в основном, устроению дел на Западе; его ставка чаще всего находилась в Медиолане (ныне Милан) и Сирмии. В 354 г. он провёл кампанию против алеманнов на дунайской границе. Тогда же, заподозрив цезаря Галла в подготовке мятежа, Констанций II вызвал его из Антиохии к себе и после расследования приказал казнить.