Документы показывают, что с 1748 по 1751 гг. никаких работ в монастыре не велось; в 1752–1754 гг. в соборе горел иконостас и сундуки с архивом; в 1757 г. собор ограбили – унесли деньги и ценные вещи. Настоятели этого времени (всего 22; Кирилловский Свято-Троицкий монастырь не получил степень архимандритии, лишь те настоятели были архимандритами, кто получили сан до назначения в Кирилловский Свято-Троицкий монастырь) отличались своим духовным настроем, направлением деятельности, имели разное образование и не все пользовались должным авторитетом. Они не избирались, а назначались митрополитом, нередко по протекции. Так, в 1749 г. Тимофей (Щербацкий), митрополит Киевский, несмотря на сопротивление братии, назначил игуменом выпускника и преподавателя Киевской духовной академии, ректора Тверской семинарии архимандрита Иоанникия (Скабовского; 1749–1752 гг.). Члены консистории и братия пожаловались на митрополита Тимофея в Святейший Синод, но по приказу императрицы Елизаветы были оштрафованы и освобождены от должностей. Только в 1763 г. братия самостоятельно избрала игумена (претендентов со стороны на бедную обитель не было). С 1774 г. назначение обязательно утверждалось Святейшим Синодом. Среди кирилловских игуменов было немало хорошо образованных иереев: выпускник и профессор богословия Московской духовной академии и Киевской духовной академии Иоасаф (Томилович; 1720–1722 гг.); выпускник и профессор богословия Киевской духовной академии, ректор Московской духовной академии Платон (Левицкий; 1745–1747 гг.), при котором составили первые подробные описи ризницы и имущества монастыря; выпускник и преподаватель Киевской духовной академии Сильвестр (Добрина; 1747–1749 гг.); выпускник и преподаватель Киевской духовной академии, кафедральный проповедник Павел (Волчанский; 1762–1763 гг.); выпускник и префект Киевской духовной академии Мелхиседек (Орловский; 1763–1764 гг.). Особо выделялся Николай (Цвет; 1783–1784 гг.), выпускник Киевской духовной академии и Кёнигсбергского университета, преподаватель Смоленской и Московской семинарий, настоятель Пекинской духовной миссии; опись многочисленного имущества, на приобретение которого он тратил монастырские средства (были компенсированы из его накоплений после смерти), не просто указывает на склонность к роскоши, а демонстрирует утончённый вкус, любовь к книгам, особенно иностранным (Центральный государственный исторический архив Киева). Обустраивали обитель игумены-хозяйственники. При игумене Феофане (Жолтовском; 1754–1762 гг.) была построена каменная надвратная церковь с колокольней, обновлён собор, сооружён новый иконостас (иконописец иеромонах Алимпий (Галик)). Его характер, склонность к авантюрным предприятиям, фабрикация обвинений против непокорной братии составили игумену недобрую славу, но его твёрдость и изворотливость (для решения дел он использовал систему «подношений») позволили поднять Кирилловский Свято-Троицкий монастырь экономически. Игумен Феофан был изобличён в том, что нерегулярно вёл расходные книги (эконом монах Нафанаил, требовавший упорядочить документацию, был без основания обвинён в прелюбодеянии и был вынужден уйти из обители); консистория не успела завершить начатое в 1759 г. расследование в связи с кончиной игумена (16 января 1762 г.).