Так или иначе, в конце 540 – начале 550 гг. Кассиодор, несомненно, был в Константинополе, где он, по мнению исследователей (как и остальные знатные беженцы из Италии), встретил радушный приём со стороны императора Юстиниана I, о котором впоследствии весьма высоко отзывался. В ответ на просьбы беженцев император Юстиниан I в июне 550 г. послал в Италию для борьбы с Тотилой своего двоюродного брата полководца Германа. Для того чтобы заручиться поддержкой готского населения Италии, Герман взял в жёны вдову Витигеса королеву Матасунту. Это дало повод многим готам и сочувствовавшим им римлянам надеяться на скорое политическое примирение между Константинополем и Равенной и на восстановление Остготского государства в Италии. Однако в самом начале военной кампании осенью 550 г. Герман внезапно заболел и умер, а на его место главнокомандующим был назначен престарелый, но опытный евнух Нарсес. Так разрушилась надежда Кассиодора на объединение государств готов и римлян в Италии, и кровопролитная война между ними продолжилась до полного завоевания полуострова Византией. По мнению исследователей, в последние годы, проведённые Кассиодором в Константинополе, он совершенно устранился от политических событий и вёл уединённый образ жизни, соответствовавший его новым, религиозным потребностям. Папа Вигилий, находившийся в то время в Константинополе, в письме к своему племяннику диакону Рустику упоминал Кассиодора как «благочестивого мужа и своего (духовного) сына» («religiosum virum filium nostrum Senatorem»), которого он просил образумить своего непутёвого племянника, какими-то постыдными деяниями опозорившего своё звание. Исследователи полагают, что в Константинополе Кассиодор познакомился со знаменитым грамматиком Присцианом и его сочинениями, которые впоследствии использовал в образовательных целях. Там же он окончил свой главный богословский труд – «Изъяснение псалмов», который посвятил папе Вигилию. Кассиодор состоял в дружеских отношениях со многими благочестивыми христианами, среди которых были епископы Примасий Адруметский и Факунд Гермианский, нотарий Иордан (впоследствии монах и епископ Кротонский), который в 551 г. в Константинополе взял у Кассиодора на три дня его «Историю готов» и составил её сокращённое изложение, богословы-миряне Юнилий Африканский и Евсевий Слепой. По мнению исследователей, Кассиодор (как и многие другие беженцы) давно стремился вернуться на родину, в Италию. Однако это стало возможно только после того, как византийская армия под командованием Нарсеса в 552 г. разбила готские войска Тотилы, а в 553 г. – Тейи, завоевав, наконец, всю Италию. 13 августа 554 г. император Юстиниан I издал свою знаменитую «прагматическую санкцию», устанавливавшую на всех отвоёванных территориях подконтрольный Константинополю политический порядок. В 554 или в 555 г. Кассиодор вернулся в Италию и, решив навсегда оставить светскую жизнь, удалился в Скилакий.