Так Кассиодора приобрёл огромное доверие у Теодориха, став его ближайшим советником и другом, с ним король обсуждал не только государственные дела, но и нередко беседовал на разные естественнонаучные и философские темы.  Кассиодор сохранил свой пост и после смерти короля, которая случилась от дизентерии 30 августа 526 г., когда регентство перешло (как полагают исследователи, не без участия самого Кассиодора) к дочери покойного короля Амаласунте по причине малолетства её сына Аталариха, которому в то время было 10 лет (муж Амаласунты Эйтарих скончался задолго до этого, в 522 г.). Красивая, хорошо образованная и обладавшая большим политическим талантом Амаласунта энергично взяла бразды правления в свои руки. Она покровительствовала римлянам, возвратила детям Боэция и Симмаха конфискованные имения их отцов, руководствовалась в своей деятельности советами Кассиодора, которому, как полагают исследователи, поручила дать её сыну Аталариху классическое римское образование. Поначалу в правление Амаласунты Кассиодор продолжал исполнять свои обязанности магистра оффиций, составляя публичные речи, принимая участие в высших советах и всегда действуя в интересах государства и союза готов и римлян. Очевидно, многим это не нравилось, и у Кассиодора могли появиться враги и недоброжелатели среди оппозиционной готской знати, в конце концов, вынудившей Амаласунту отстранить Кассиодора. В результате в конце 527 г. Кассиодор был смещён с должности, а его место занял референдарий Киприан, один из главных обвинителей Боэция и лидер оппозиции, говоривший на готском языке и учивший ему своих детей. Покинув двор в Равенне, Кассиодор, как предполагают исследователи, вновь вернулся в Скилакий и занялся литературной деятельностью; однако ему, как раньше его предкам, вскоре была поручена защита прибрежных провинций Южной Италии, вероятно, от угрозы нападения со стороны вандалов или византийцев (впрочем, исследователи не исключают, что это военное поручение Кассиодор исполнял ещё в 527 г. в должности магистра оффиций при Амаласунте и малолетнем Аталарихе). В первые годы после смерти Теодориха в Остготском государстве царил внутренний мир. Однако готская знать неохотно подчинялась власти женщины, неудовольствие усилилось, когда Амаласунта вступила в сношения с византийским императором Юстинианом I. Представители знати настояли на том, чтобы от Аталариха удалили его пожилых наставников и окружили молодыми знатными готами, вместе с которыми он должен был проходить суровое воинское воспитание. Тогда в 532–533 гг. Амаласунта перешла к решительным действиям и устранила трёх неугодных ей предводителей готской оппозиции, недовольных её провизантийской политикой. Одновременно она возвратила Кассиодора ко двору и 1 сентября 533 г. указом Аталариха назначила его на должность префекта претория в Италии – высший административный пост в государстве, который стал достойным завершением политической карьеры Кассиодора. Вступив в новую должность, Кассиодор проявил большое рвение о делах Остготского государства, и даже драматические события последующих лет не помешали ему неизменно сохранять свой пост вплоть до конца 537 – начала 538 гг. (относящиеся к этому периоду документы собраны в девятой, одиннадцатой и двенадцатой книгах сборника «Variae»).