В качестве префекта Кассиодор последовательно проводил начатый при Теодорихе и продолженный Амаласунтой политический курс на союз готского населения с римлянами и создание единого мощного государства, способного заменить собой распавшуюся Западную Римскую империю. Он провозглашал новые королевские законы, издавал указы, имевшие силу закона, отвечал за сбор налогов в государственную казну, предлагал кандидатуры губернаторов и осуществлял контроль за их деятельностью, а также исполнял роль верховной апелляционной инстанции. Помимо этого Кассиодор покровительствовал развитию наук и образования. Хотя и воспитанный в православной традиции, но мало интересовавшийся религиозными вопросами в ходе своей предшествующей политической карьеры, Кассиодор только теперь стал проявлять к ним неподдельный интерес. Он усердно изучал Священное Писание (lectio divina) и состоял в переписке с папой Иоанном II и другими итальянскими епископами, у которых испрашивал молитв, мудрых советов и содействия в сохранении гражданского мира и порядка. Кассиодор интересовался и чисто богословскими вопросами: исследователям известно, что в 534 г. папа Иоанн II по просьбе Кассиодора направил ему и другими сенаторам письмо, в котором разбирал богословский вопрос о Лице Иисуса Христа, поднятый скифскими монахами в Константинополе (см. в ст. Теопасхизм), учению которых, по мнению исследователей, Кассиодор симпатизировал. После смерти папы Иоанна II Кассиодор сблизился с новым папой Агапитом (535–536 гг.), вместе с которым строил планы открыть в Риме христианскую школу по образцу Александрийской и Нисибинской, где классическое греко-римское образование завершалось бы изучением Священного Писания и богословских дисциплин. Однако реализации этих планов помешали длительная война с Византией и общественно-политические изменения, вызванные завоеванием Италии войсками императора Юстиниана I. Когда 2 октября 534 г. внезапно умер молодой король Аталарих, Амаласунта пыталась сохранить свою власть, предложив стать королём двоюродному брату, Теодахаду из Тусции, а ей предоставить управление государством. Однако её планы не состоялись, поскольку новый правитель, коронованный в ноябре 534 г., быстро удалил Амаласунту из Равенны и заточил её на острове на озере Больсена, где весной 535 г. с согласия Теодахада она была убита родственниками трёх казнённых ею готов. Воспользовавшись этим предлогом, император Юстиниан I объявил Теодахаду войну, которая тянулась с небольшими перерывами в течение 20 лет и закончилась падением Остготского королевства. Неудачи в войне против византийцев, потеря Сицилии и Южной Италии вскоре привели к бунту среди готских войск, в результате которого в ноябре 536 г. новым королём был провозглашён опытный готский полководец Витигес. Теодахад, презираемый византийцами и готами, хотел найти спасение в Равенне, но по дороге в декабре 536 г. был убит по приказу Витигеса. Новый король женился на Матасунте, дочери Амаласунты (сохранились фрагменты панегирика Кассиодора на их бракосочетание). Однако, потерпев поражение в битве за Рим, взятый в конце 536 – начале 537 гг. войсками византийского полководца Велисария и удерживавшийся им до марта 538 г.,