До 1136 г. Антиохия была исключена из активной борьбы за Равнинную Киликию. Однако и союз Киликийской Армении с Данишмендидами также оказался непрочным. По сообщению Михаила Сирийца, уже в 1130/1131 г. Гази Данишмендид совершил новый поход на Киликийскую Армению, попытавшись сорвать совместные действия Византии и Киликийской Армении и втянуть армян в антивизантийский союз. По мнению исследователей, союз Левона I с Данишмендидами свидетельствует о его отказе признавать Византию своим сюзереном, т.е. о провозглашении независимости Киликийской Армении. Косвенным свидетельством тому исследователи считают пожалование Левоном I владений в захваченной им Равнинной Киликии Исааку Комнину, брату византийского императора Иоанна II, который восстал против императора и покинул пределы империи. В 1132 г. Левон I использовал свой союз с Гази и вторгся в Равнинную Киликию. В это время основные города региона (Мсис, Адана, Тарс) перешли под контроль Киликийской Армении; Исаак Комнин был лишён своих владений. Успех Левона I крайне обострил отношения Киликийской Армении с Антиохией. В борьбе против Антиохии временным союзником Киликийской Армении стало Эдесское графство. Но поведение Левона I и его стремление к независимости вызвали раздражение в Константинополе, и Михаил Италик назвал его «самозванцем». В 1136 г. новый князь Антиохии Раймонд из Пуатье, прибегнув к хитрости, захватил Левона I в плен. Византийская империя также не отказывалась от претензий на Киликию, и в 1136–1138 гг. император Иоанн II предпринял масштабный поход в этот регион. Появление главных сил византийцев в Киликии резко изменило соотношение сил в регионе. Под угрозой византийцев Киликийская Армения и Антиохия спешно заключили перемирие. Левон I получал свободу за выкуп в 60 тыс. динаров и обязывался передать Антиохии Мсис, Адану и Сарвандикар. Византийское войско императора Иоанна II, несмотря на сопротивление армян, захватило всю территорию Киликийской Армении. В 1137 г., после длительных осад, византийцы овладели наиболее упорно сопротивлявшимися крепостями Вахка и Аназарв и захватили в плен князя Левона I и предположительно двух его старших сыновей – Рубена и Тороса. Младшие сыновья Стефан и Млех бежали в Эдессу, где их принял граф Жослен I, муж сестры Левона. Завладев Киликией, византийцы вторглись на территорию Антиохийского княжества. Киликийская Армения прекратила существование как независимое государство более чем на десять лет. Тем не менее, установившееся прямое управление византийцев в этом регионе также было непрочным. Спустя некоторое время горными районами Киликии завладели Данишмендиды. Византийцы стремились укрепить своё положение, и в 1142 г. – начале 1143 г. император Иоанн II предпринял ещё один большой поход в Киликию, но, достигнув её рубежей, император скончался, и все военные планы византийцев были нарушены. В то же время государства сельджуков в Малой Азии не могли смириться с завоеванием Киликии византийцами, поскольку, владея одновременно Киликией, западными областями Малой Азии и южным побережьем Чёрного моря, византийцы теоретически могли наступать на них сразу с трёх сторон. Иконийский султанат и Данишмендиды принимали меры, чтобы выйти к побережьям столь близко от них находящихся морей.