Наибольшее распространение (как на западнорусских землях, так и в Великой России) из сочинений Иоанникия получили труды по гомилетике: «Ключ разумения, священником, законным (монахам) и свецким належачый» (Киев, 1659 г.) и «Казаня, приданыи до книги, “Ключ разумения” названой» (Киев, 1660 г.), позднее объединённые в одной книге, куда помимо проповедей Иоанникия вошли составленные им теоретические руководства по гомилетике (Львов, 1663 г.; Львов, 1665 г.). Труды Иоанникия стали первыми в восточнославянской литературе систематическими пособиями и хрестоматиями по проповедничеству. Их создание было обусловлено, по признанию автора, как упадком южнорусской православной проповеди, с одной стороны («теперь не хотят люде слухати Слова Божего, гды почнут Слово Божое проповедати, они з церкви утекают»), так и возрастающим влиянием католических проповедников на западнорусских землях. В деле возрождения православной гомилетики Иоанникий ассоциировал себя с апостолом Павлом и, подражая ему, писал: «Я хочу и прагну (стремлюсь), жебы все люде ровнии мне в проповеданю Слова Божего зостали… Хощу бо, да вси человецы будут, яко же и аз» (ср.: 1 Кор. 7:7). Первоначальный вариант книги «Ключ разумения...» (издание Киево-Печерского монастыря, 1659 г.) включал два предисловия, 32 поучения: 20 проповедей «на праздники Господские», десять «на праздники Богородичны», две на Воздвижение Честного Креста (на каждый случай автор приводит по две проповеди) и трактат по гомилетике. В первом предисловии («Чителнику ласкавый») объяснено название сборника, истолкованное в двух смыслах: «Зачим тая книга слушне ся “Ключем” называет, поневаж священником до казаня двери отмыкает»; «если священники будут оную читати и ведлуг онои будут ся справовати, могут тым “Ключем” и собе и людем иншим двери до неба одомкнути». Во втором предисловии («Передмова до священников, законных и свецких») автор подчёркивает миссионерское значение проповеди: «Проповедуючи Слово Божое, неверного человека, геретика, жида албо поганина… навернет на веру христианскую албо христианина грешного отведет от злых его учинков». Книга завершается трактатом по гомилетике, состоящим из двух разделов: «Наука, албо способ, зложеня казаня», «Наука, албо способ, зложеня казаня на погребе (на похоронах)». В первом разделе представлены общие рекомендации для составления поучений, изложенные в соответствии с правилами барочной риторики. Второй раздел имеет прикладной характер: поскольку издание 1659 г. не содержало проповедей для произнесения на похоронах, автор привёл в данном разделе варианты тем и фрагменты заготовок такого рода текстов. Результатом дальнейшей работы Иоанникия в области гомилетики стал напечатанный типографией Киево-Печерского монастыря в июне 1660 г. сборник «Казаня, приданыи до книги, “Ключ разумения” названой» (автор на титульном листе не указан). Издание включает 14 проповедей на дни памяти святых, трактат «Наука короткая, албо способ, зложеня казаня» и подборку «Чуда Пресвятои Богородицы некоторыи, з розных авторов зобрании», насчитывающую 95 чудес. Книга содержит проповеди на дни памяти великомученика Георгия, святителя Николая, апостолов Петра и Павла, пророка Илии, Иоанна Крестителя, архангела Михаила, преподобных Антония и Феодосия Печерских. Все проповеди представлены в двух вариантах, кроме тех, которые посвящены Антонию и Феодосию Печерским.