Около 400 г. Гипатия начала читать лекции в школе Теона, где заняла одну из ведущих кафедр – кафедру философии. Преподавала философию Платона и Аристотеля; в философском отношении была последователем плотиновского неоплатонизма; также преподавала математику, занималась вычислением астрономических таблиц. Написала комментарии к сочинениям Аполлония Пергского и Диофанта Александрийского, которые, как считалось, не дошли до нашего времени. Однако, в переводе на арабский язык собрания текстов Диофанта Константин Гелиопольский, частично сохранил (по мысли Изабеллы Григорьевны Башмаковой и Е.И. Славутина) считавшиеся утраченными комментарии Гипатии к «Арифметике» Диофанта. После смерти отца с 405 г. руководила его школой в Александрии, где при ней преподавались философия неоплатонизма, математика и астрономия. Но эту школу (Теона-Гипатии) исследователи не советуют путать с Александрийской школой неоплатонизма, которая оформилась под руководством питомцев Афинской школы приблизительно в 420 г. (схолархи Гиерокл Александрийский, 420–432 гг.; Гермий Александрийский, около 432 – 450 гг.; Эдесия, около 450 – 475 гг.; Аммоний Гермий, 475–526 гг.; далее до VII в.; полностью самостоятельной эта школа стала в результате усилий Эдесии), а также с риторической школой Гораполлона в Менуфисе, где также была кафедра неоплатонической философии. В школе Гипатии учился видный деятель позднеантичной культуры Синесий Киренский, ставший затем епископом. Хотя она возглавляла частное учреждение (без муниципального обеспечения), школа управлялась Гипатией вполне успешно. По всем свидетельствам, Гипатия привлекала большое количество студентов (со многими христианами среди них). Их происхождение было различным: это Киренаика (Синесий), Сирия, Палестина, Верхний Египет – Фиваида (Олимп, Исидор) и др. Поскольку эти студенты проявляли интерес к философии, они приезжали в её школу для общекультурной подготовки, а после окончания и отъезда на родину могли становиться даже епископами (Синесий), или правительственными чиновниками (Гесихий – дукс провинции Лидия), но чаще всего – крупными собственниками – членами муниципальной и провинциальной знати с отчётливым интересом к классической культуре (Геркулиан, Олимп и др.). Историк Сократ Схоластик характеризует Гипатию следующим образом: «Она приобрела такую учёность, что превзошла современных себе философов; была преемницей платонической школы, происходившей от Платона, и желающим преподавала все философские науки. Поэтому хотевшие изучить философию стекались к ней со всех сторон. По своему образованию, имея достойную уважения самоуверенность, она со скромностью представала даже пред лицом правителей; да и в том не поставляла никакого стыда, что являлась среди мужчин, ибо за необыкновенную её скромность все уважали её и дивились ей». Гипатия писала по-гречески, на этом языке в то время говорили образованные люди на пространстве всего Средиземноморья. Основные её сочинения сохранились, как полагают исследователи, в отрывках как интерполяции, в сочинениях других античных и средневековых авторов, или в анонимных сборниках математической и философской направленности. Гипатия написала комментарий к «Арифметике» Диофранта, состоящей из 13 книг и написанной где-то в 250 г.