В результате произошёл раскол, и пронесторианское большинство учителей и учеников Эдесской школы во главе с Нарсаем (возглавлял школу в 437–502 гг.) перебралось в Нисибин под покровительство епископа Бар Саумы. В 489 г. Эдесская школа была окончательно закрыта по приказу императора Зинона. Последующее существование школы связано с Нисибином – пограничным городом державы Сасанидов в Северной Месопотамии. Учителя школы помимо преподавания занимались переводами на сирийский язык не только произведений Феодора Мопсуестийского, но и сочинений античных философов Аристотеля, Порфирия и др.; создавались и комментарии на Аристотеля и Порфирия (например, труды Проба). Некоторые представители этой школы (например, Нарсай) были известны и как писатели, подвизавшиеся преимущественно в области толкования Священного Писания. Заключительный этап существования школы связан с личностью Хенаны Адиабенского (ум. около 610 г.). Он попытался резко изменить богословскую ориентацию в школе и, прежде всего, противопоставить всеподавляющему авторитету Феодора Мопсуестийского авторитет Иоанна Златоуста. В христологии он также стремился отойти от ярко выраженных несторианских позиций и сблизиться с православием. Но большинство преподавателей и учеников Нисибинской школы составили резкую оппозицию взглядам Хенаны. Его многочисленные сочинения не получили признания и почти полностью погибли. Вскоре после смерти Хенаны Нисибинская школа стала приходить в упадок, и её слава померкла. На первый план в персидской Церкви Востока вышла её соперница – школа в Селевкии-Ктесифоне (а позднее – в Багдаде). По своей организации Эдесско-Нисибинская школа была близка к монастырю. Количество учеников в ней в период расцвета превышало 1 тыс. человек, причём это были люди разного звания и возраста. Во главе школы стоял главный учитель-экзегет (rabban); правой рукой его являлся эконом – «начальник дома» (rab-baytha). Главному учителю подчинялись несколько учителей низшего ранга, который были его помощниками; у начальника дома также были помощниками начальники келлий, наблюдающие за дисциплиной и порядком среди учеников. Обязателен был целибат для учителей и учеников школы (женщины в неё не допускались). Преподавание строилось на тщательном изучении грамматики, постижении искусства письма и лексики; большое значение придавалось правилам чтения. Главное внимание уделялось изучению Священного Писания, но преподавались и некоторые светские дисциплины: философия, риторика, история и география (иногда изучалась и медицина).