Своего расцвета школа достигла во времена Диодора Тарсийского (ум. около 392 г.), Иоанна Златоуста (ум. в 407 г.), Феодора Мопсуестийского (ум. в 428 г.) и Феодорита Кирского (ум. около 458 г.), которые, как правило, сочетали специфичный для антиохийцев подход к Священному Писанию с характерными акцентами в христологии (подобное сочетание отсутствовало у Иоанна Златоуста). Развитие Несторием и некоторыми его сторонниками христологических посылок Антиохийской школы до крайнего предела и осуждение его на третьем Вселенском соборе (431 г.), повлекшее за собой преобладание александрийского направления в православном богословии, нанесли серьёзный удар репутации школы. Период с 431 г. до Эфесского «разбойничего собора» в 449 г. знаменуется гонениями на представителей Антиохийской школы и её упадком. Даже «реабилитация» на Халкидонском соборе (451 г.) выразителей антиохийских тенденций, Феодорита Кирского и Ивы Эдесского, не смогла приостановить этого упадка. Во второй половине V – первой половине VI вв. исследователи ещё могут говорить (с некоторой долей условности) о слабом течении «новоантиохийцев» в общем русле православного богословия. Христологические воззрения этого течения отражаются у Геннадия I Константинопольского, Ираклиана Халкидонского и Василия Киликийского. Но осуждение «трёх глав» на пятом Вселенском соборе (553 г.) положило конец последним самостоятельным проявлениям Антиохийской школы в истории православной мысли. Лишь в Эдесско-Нисибинской школе она приобрела себе в определённом смысле преемницу и наследницу. Экзегеза Антиохийской школы частично опиралась на методы интерпретации литературных произведений, выработанные ещё языческими александрийскими филологами. Подобно последним, антиохийские богословы исходили из того принципа, что текст должен быть объяснён «из самого себя». В противоположность предпочтению духовного смысла у Оригена и у некоторых других александрийских церковных писателей, оттеняющих «вневременное» и «вечное» в Священном Писании, они стремились заострить внимание на историческом подходе к нему: каждую книгу Библии пытались изъяснить, исходя из конкретной ситуации её написания. Кроме того, если представители Александрийской школы в своём толковании исходили из целостного ви́дения Священного Писания, стремясь уловить «мысль» и «цель» его как целого, то антиохийцы обращали внимание, прежде всего, на «цель» или «намерение» отдельных книг Писания, подвергая их тщательному анализу. Таким образом, «синтетизму» видения александрийцев противостоял «аналитизм» антиохийских толкователей, который органично сочетался с их «историзмом» (однако данный «историзм» исследователи не могут отождествлять с «историзмом» экзегетов Нового времени).