12 марта 1960 г. патриарх Алексий I (Симанский) утвердил постановление Совета Московской духовной академии о присвоении Мануилу за эти работы учёной степени кандидата богословия. Архиерейское служение Мануила на Чебоксарской кафедре совпало с новой антицерковной кампанией, начатой по инициативе Никиты Сергеевича Хрущёва. Во второй половине 1950 гг. в епархии, несмотря на сопротивление архиерея и верующих, было закрыто шесть храмов. 22 марта 1960 г. Мануил был назначен архиепископом Куйбышевским и Сызранским. 25 февраля 1962 г. возведён в сан митрополита. Несмотря на то, что архиерейское служение Мануила на Куйбышевской кафедре пришлось на наиболее тяжёлый период антицерковной кампании, ему удалось сохранить практически все имевшиеся в епархии на тот момент действующие храмы, при этом местные власти активно добивались уничтожения приходов путём разложения приходских советов. За годы управления Мануилом епархией был снят с регистрации всего один сельский храм, хотя в других епархиях в это время происходило их массовое закрытие. Стойкая позиция Мануила по защите церкви вызывала недовольство как областных, так и центральных властей. В 1961–1962 гг. в отношении Мануила велось расследование о якобы невыплате им крупной суммы налогов в период пребывания на Чебоксарской кафедре, которое в клеветническом духе освещалось в местной печати. Практически аналогичное дело, возбуждённое в это же время против Казанского архиепископа Иова (Кресовича), закончилось осуждением архиерея на длительный срок тюремного заключения. В случае с Мануилом дело не было доведено до суда, но использовалось властями для его дискредитации и запугивания. 25 ноября 1965 г. Мануил был уволен на покой с правом служения и пребыванием в Куйбышеве. Прошение об увольнении, формально поданное Мануилом по причине болезни, в действительности было вызвано давлением Совета по делам религий. По просьбе Мануила в день увольнения на покой его ученику и духовному сыну архимандриту Иоанну (Снычёву; впоследствии митрополит) было определено быть епископом Сызранским, викарием и временным управляющим Куйбышевской епархией. Находясь на покое, Мануил работал над магистерской диссертацией «Русские православные иерархи периода 1893–1965 гг.», а также собирал биографические сведения обо всех архиереях Русской церкви, начиная со времени Крещения Руси. В начале 1967 г. Мануил подал свой труд в Совет Московской духовной академии, но не дожил до присвоения ему учёной степени магистра богословия. Скончался в Куйбышеве. Отпевание было совершено епископом Иоанном (Снычёвым). Чин погребения 13 августа 1968 г. возглавил Крутицкий и Коломенский митрополит Пимен (Извеков; впоследствии – Патриарх Московский и всея Руси). Мануил был похоронен в притворе кафедрального Покровского собора. Мануил был известным духовным писателем и историком церкви. В 1956 г. составил чин архиерейского отпевания, утверждённый 13 декабря 1963 г. Священным Синодом РПЦ. Также составил ряд других богослужебных текстов. Написал больше десятка научных работ по истории церкви, важнейшим из которых был шеститомный биографический справочник «Русские православные архиереи периода 1893–1965 гг.» (1979–1989 гг.; после кончины Мануила доработан епископом Иоанном (Снычёвым) и опубликован посмертно в ФРГ на русском и немецком языках). Этот труд оказал значительное влияние на позднейших исследователей истории Русской церкви, однако в настоящее время представляет, в основном, историографическую ценность, т.к. Мануилу были недоступны государственные архивы, и он не имел возможности открыто писать о гонениях на церковь в советский период.