Летом 1928 г. Мануилу удалось вернуть в юрисдикцию митрополита Сергия (Страгородского) четыре прихода, однако после назначения в октябре того же года на иосифлянскую Серпуховскую кафедру епископа Максима (Жижиленко) большинство приходов Серпухова вновь присоединились к иосифлянству. Епископ Максим (Жижиленко) служил в Троицком соборе, а Мануил – в Никольском соборе (храме Николы Белого) Серпухова. По свидетельству очевидцев, епископы, встречаясь по пути каждый в свой собор, обменивались лёгкими поклонами. В Серпухове Мануил старался избегать жёсткого противостояния с иосифлянами, характер его проповедей «носил оттенок мирной отечественной беседы без каких-либо острых выпадов против раскольников или резких против них обличений». С декабря 1928 г. Мануил помимо Серпуховского также управлял Каширским викариатством. В апреле-мае 1929 г. иосифлянский Серпуховский епископ Максим (Жижиленко) и большая группа подчинённых ему иереев были арестованы, а их храмы закрыты. В это же время в Серпухове были закрыты и многие храмы в юрисдикции митрополита Сергия (Страгородского), в том числе Никольский собор. В период пребывания в Серпухове Мануил подготовил рукописи «Патерик Серпуховский» и «Синодик Сибирских просветителей, исповедников, подвижников и ревнителей благочестия и боголюбцев, церковных историков и писателей духовных о Сибири». 30 января 1930 г. подал митрополиту Сергию (Страгородскому) рапорт об увольнении на покой, который был принят. На следующий день был подвергнут кратковременному аресту. Переехал из Серпухова в Москву, где служил в храме Воскресения в Кадашах. Сблизился с «непоминающим» духовенством, оппозиционным к заместителю патриаршего местоблюстителя. Прекратил поминать за богослужением митрополита Сергия (Страгородского), но через некоторое время воссоединился с ним. В конце декабря 1931 г. был в очередной раз арестован. Находился в заключении во внутреннем изоляторе ОГПУ на Лубянке. Проходил по групповому делу «Контрреволюционной организации церковников “Истинно Православная Церковь”». На допросах дал показания против других подследственных. В конце мая 1932 г. был освобождён из тюрьмы, 4 июня по решению Коллегии ОГПУ дело против Мануила было прекращено. 20 декабря 1933 г. (по другим сведениям, 3 января 1934 г.) вновь арестован в Москве по обвинению в «участии в контрреволюционной церковно-монархической организации». 3 марта 1934 г. приговорён особым совещанием при Коллегии ОГПУ к трём годам исправительно-трудовых лагерей. Отбывал заключение в Сиблаге близ города Мариинска (ныне в Кемеровской области). После освобождения жил в деревнях и посёлках под Москвой, затем в селе Завидове Калининской области. В 1937 г. составил «Словарь советских сокращений и условных наименований». По просьбе протоиерея Сергия Мечёва тайно рукоположил для его общины несколько священников. 1 мая 1939 г. арестован в Завидове. Во время следствия находился в заключении в московских Лубянской и Бутырской тюрьмах. Проходил по групповому следственному делу московского духовенства и мирян. На допросах дал подробные показания против других лиц, что имело тяжёлые последствия для многих членов общины протоиерея Сергия Мечёва. 31 января 1940 г. как «участник нелегальной антисоветской организации», приговорён к десяти годам исправительно-трудовых лагерей. Отбывал срок в городе Канске Красноярского края.