В 1646 г. боярин Никита Иванович Романов и княгиня Анастасия Никитична Романова (Лыкова) пожертвовали обители вотчину – село Керженец с деревнями. В 1620–1640 гг. вокруг Макариева Желтоводского монастыря сформировалась «партия сторонников новолюбческой программы Романовых». С обителью оказались связаны те, кто впоследствии в Москве вошли в кружок так называемых ревнителей благочестия, который, по замечанию исследователей, «можно назвать как “макариевским”, так и “романовским”». В первой половине 1620 гг. послушником Макариева Желтоводского монастыря был будущий патриарх Московский и всея Руси Никон (Минов). В обители проживали протопоп Аввакум Петров и Рязанский и Муромский митрополит Иларион (ум. в 1673 г.). В 1649–1656 гг. Иларион возглавлял Макариев Желтоводский монастырь в сане архимандрита. Впоследствии, находясь в заточении, протопоп Аввакум Петров писал митрополиту Илариону, своему бывшему единомышленнику: «Недостоин суть век твой весь Макариевскаго монастыря единыя нощи. Помнишь, как на комарех тех стояно на молитве?!» В обители принял постриг будущий Сибирский и Тобольский архиепископ Симеон, который защищал Аввакума Петрова, пребывавшего в ссылке в Сибири. В начале 1620 гг. на подворье в Лыскове у «учительного священника» Анании проживал священник Иоанн Неронов У священника Анании был младший сын Иван (впоследствии митрополит Суздальский и Юрьевский Иларион), его жена, родившаяся в Лыскове, была сестрой Коломенского епископа Павла (таким образом, он также был связан с Лысковом и, возможно, с монастырём). В синодик Макариева Желтоводского монастыря вписан род протопопа московского Благовещенского собора Стефана Вонифатьева. Почти всех «ревнителей благочестия» объединяло стремление к обновлению и улучшению церковной и гражданской жизни в России, источником которого был патриотический подъем, начавшийся в Верхнем Поволжье в 1608–1609 гг. В 1639 г. игумен Пафнутий (1640–1642 гг.) по благословению патриарха Московского и всея Руси Иоасафа I освидетельствовал чудеса, совершавшиеся при гробе преподобного Варнавы Ветлужского. 11 февраля 1666 г. в Макариевом Желтоводском монастыре была учреждена архимандрития, 2 ноября 1669 г. грамотой царя Алексея Михайловича, а также патриарха Московского и всея Руси Иоасафа II архимандритам дозволялось служить на ковре с рипидами. В 1666 г. обитель посетил Антиохийский  патриарх Макарий III, назвав её «вторым Иерусалимом». В 1694 г. в Макариевом Желтоводском монастыре скончался проживавший на покое первый Нижегородский и Алатырский митрополит Филарет (в схиме Феодосий), в 1797 г. – проживавший на покое по болезни с 1785 г. Казанский и Свияжский архиепископ Антоний (Герасимов-Забелин). Монастырь возглавляли: в 1647–1649 гг. – игумен Корнилий (впоследствии митрополит Казанский и Свияжский; ум. в 1656 г.); в 1672–1675 гг. – архимандрит Павел (Моравский; впоследствии митрополит Рязанский и Муромский); в 1818–1821 гг. – архимандрит Гавриил (Городков; впоследствии архиепископ Рязанский и Зарайский); в 1844–1852 гг. – архимандрит Варлаам (Денисов; впоследствии архиепископ Черниговский и Нежинский).