Очень неприятно было некоторым то, что И.В. Лопухину стали известны все дела по Тайной Экспедиции, и что ему «открыт был вход ко всем заключённым по ней во всей империи, с правом присутствовать при следствиях, в экспедиции производившихся». Окружавшим государя не нравилась также связь И.В. Лопухина с князем Н.В. Репниным и С.И. Плещеевым; а когда было приказано послать за старинным другом И.В. Лопухина, Захарием Яковлевичем Корнеевым, то «на языке, часто при дворах употребительном, стали говорить, что И.В. Лопухин подбирает себе партию». «Корнеев приехал в Петербург, – писал И.В. Лопухин, – когда всё уже против него было настроено; с того времени государь сделался холоден ко мне; главной причиной было затруднение, в которое поставили его против меня те, коим я был ненадобен и которые ему были больше надобны, нежели я; он даже перестал говорить со мною». 20 января 1797 г. последовал указ, по которому И.В. Лопухин был пожалован тайным советником и сенатором в Московские департаменты. Возвращение И.В. Лопухин в Москву несказанно обрадовало его отца; но радость Владимира Ивановича была непродолжительной – он скончался летом того же года на руках сына. В Сенате И.В. Лопухин ведал уголовными делами и по-прежнему восставал против жестоких наказаний, воюя против несчастного предубеждения своих товарищей, которые думали, будто государю угоден суд самый строгий, и заботились лишь о том, чтобы выносить самые крутые приговоры. В начале 1800 г. были назначены сенаторские осмотры всех губерний: И.В. Лопухин и Матвей Григорьевич Спиридонов были посланы в Казанскую, Вятскую и Оренбургскую. Результаты и приёмы вятской ревизии И.В. Лопухин опубликовал в особой тетрадке под заглавием: «Выписка наставлений и приказаний, данных гг. сенаторами при осмотре Вятской губ. в марте 1800 г.». Император остался очень доволен осмотром и, прочитав донесение, тотчас приказал: губернатора за старостью уволить от дел с полным пенсионом, остальных же вятских чиновников, всех без исключения, отрешить и предать суду. Против И.В. Лопухина поднялась целая буря; но скоро удалось её утишить, смягчив гнев государя. Летом того же года была закончена ревизия двух других губерний, и в августе И.В. Лопухин вернулся в Москву, где «безвыездно из неё присутствовал в Сенате до самой кончины императора Павла I». В следующее царствование И.В. Лопухин продолжал свою службу в Сенате. Император Александр после коронации перед возвращением в Петербург поручил И.В. Лопухину с Юрием Александровичем Нелединским-Мелецким «осмотреть Слободскую-Украинскую (Харьковскую) губернию и произвести в ней некоторые исследования». Здесь, в тюрьме уездного города Богучара, И.В. Лопухин встретил однодворца, которого содержали по обвинению в политическом преступлении; а всё дело заключалось в недоказанном на него извете, будто он в кабаке произнёс слова, оскорбительные для Его Величества; И.В. Лопухин тотчас отправил представление государю об этом деле, как не заслуживающем уважения, но таком, которое по законам не может быть уничтожено. Однодворец был немедленно освобождён, сенаторы получили Всемилостивейший рескрипт, и 20 января 1802 г. последовал указ, чтобы впредь дела такого рода не вершить в губернских местах, а представлять в Сенат.