Возлияния и влияния недогадливого И.В. Лопухина не могли ускользнуть от наблюдательного и пытливого взгляда императора. Ему не только казалось, но он убедился, что И.В. Лопухин пьёт. Тем министерство его и кончилось: он возвратился сенатором в Москву, как и выехал сенатором». Во время Отечественной войны 1812 г., И.В. Лопухин, по поручению Александра I, занимается организацией земского войска и ополчения, упоминается на памятной плите в храме Христа Спасителя в Москве. После завершения войны окончательно уходит в отставку. Незадолго до смерти женился (1813 г.) на Матрёне Ефимовне Никитиной; детей у них не было. С 1782 г. И.В. Лопухин становится одним из организаторов, теоретиков и активных деятелей масонских организаций сначала в Москве, а затем и в других городах. Ближайшее десятилетие стало эпохой московского розенкрейцерства и вместе с тем – временем расцвета деятельности и дарований И. В. Лопухина. Он переводит на русский язык целый ряд масонских произведений, создаёт типографию и издаёт множество прогрессивных для того времени философских, теологических и правовых произведений, включая и свои собственные. В 1783 г. на имя И.В. Лопухина была открыта одна из двух типографий масонского «Дружеского общества» (другая была открыта на имя Николая Ивановича Новикова). Типография И.В. Лопухина печатала не только произведения мистиков и масонов, но и святых отцов. И.В. Лопухин помогает бедным, участвует в организации школ, аптек, больниц. В это время он становится великим мастером нескольких лож. Автор ряда сочинений, сыгравших заметную роль в российской масонско-мистической литературной традиции. «Целью его общества было издавать книги духовные и наставляющие в нравственности истинно Евангельской… и содействовать хорошему воспитанию, помогая особливо готовящимся на проповедь Слова Божия, чрез удобнейшие средства приобретать знания и качества, нужные к оному званию; для чего и воспитывались у нас больше пятидесяти семинаристов…» Важное значение для определения масонского учения (особенного его обрядовой стороны), имеет сочинение И.В. Лопухина, написанное  в 1791 г.: «Духовный рыцарь или ищущий премудрости». Когда в 1792 г. началось преследование мартинистов, И.В. Лопухин был назначен сначала в ссылку, но потом оставлен в Москве «ради престарелого отца». До конца 1796 г. он проживал в Москве и напечатал «Изображение мечты равенства и буйной свободы с пагубными их плодами» (1794 г.), «Излияние сердца чтущего благость единоначалия» (1795 г.), «Описание нескольких картин и список с некоторых отрывков, находящихся в магазине давнего смотрения на внутренние причины действий и на слепоту развращённых французов» (1795 г.) и «Подражание некоторым песням Давыдовым» (стихами, 1796 г.). Когда ревизовал Казанскую, Вятскую и Оренбургскую губернии, написал брошюру «Выписка наставлений и приказаний, данных гг. сенаторами при осмотре Вятской губ.», а ревизуя Харьковскую губернию, занялся разбором дел о духоборцах. Его гуманное к ним отношение навлекло на И.В. Лопухина обвинение в их размножении. Для опровержения этого обвинения он написал «Глас искренности», напечатанный не раньше 1816 г. в «Сионском вестнике». С 1797 по 1816 гг. И.В. Лопухин написал «Замечания на известную книгу Руссо Du Cont-rat Social», где высказал мнение, что государственное устройство является чем-то случайным, а не самобытной органической формой; «Отрывки для чтения верующим» (1805 г.); «Вера в Иисуса или кратчайший путь к Богу» и др. Характерной чертой всех сочинений И.В. Лопухина исследователи называют пламенную религиозность и мистицизм. Большой интерес для исследователей представляют его «Записки», изданные в 1860 г. в «Чтении Императорского Общества Истории и Древностей» и Александром Ивановичем Герценом в Лондоне, а потом в «Русском Архиве» (1884 г.). Обстоятельная биография И.В. Лопухина написана Афанасьевым (в «Архиве исторических и практических сведений», книга 1).