В ранней историографии, основу которой составляют работы исследователей римской школы (влияние её методологии было значительным вплоть до начала XX в., см. ст. Археология христианская), существовал ряд устойчивых заблуждений, связанных с попытками осмыслить феномен катакомб. Так, катакомбы считали христианским нововведением и датировали временем апостолов; полагали, что они служили христианам жилищами и укрытиями в период гонений; что они были оставлены после издания Миланского эдикта; что это тайные места захоронения христиан; что погребение мучеников за веру сопровождалось особыми обрядами, а их локулы служили объектами поклонения и специально выделялись уже изначально; что катакомбы – это древнейшие церкви. Научный интерес к катакомбам появился в эпоху Ренессанса. В 1475 г. основатель Римской академии антиквариев (Accademia Romana degli antiquari) Юлий Помпоний Лет (1428–1497 гг.) и его сподвижники начали посещать катакомбы (св. Каллиста, Претекстата (di Pretextato), святых Марцеллина и Петра)) для исследования их как памятников древности. Это вызвало осуждение папы Павла II: деятельность академии была расценена как «нечестивый заговор» против Ватикана, и её члены провели год в заключении. Позже, в ходе полемики между протестантами и католиками, возникла церковная традиция изучения катакомб как памятников веры. Основателями этой традиции считают ранних деятелей Контрреформации: исследователя христианских кладбищ Онофрио Панвинио (1529–1568 гг.), в книге которого приведены названия трёх катакомб; Филиппо Нери (1515–1595 гг.), проявлявшего большой интерес к катакомбам и проповедовавшего в катакомбах св. Себастиана; его друга, «отца церковной истории», кардинала Цезаря Барония, автора «Церковных анналов»; Цезарю Баронию принадлежит ставшее впоследствии традиционным название «подземный Рим» («subterranea civitas», «Roma sotteranea»), появление которого связано с открытием 31 мая 1578 г. на Новой Соляной дороге (Виа-Салария-Нуова (Виа-Анапо)) небольшого семейного кладбища (так называемого Catacombа anonima – долгое время неверно идентифицировались как катакомбы Присциллы, Остриано или Джордани) с росписями на сюжеты из Ветхого и Нового Заветов: «Пророк Даниил во рву львином», «Добрый Пастырь», «Крещение Господне» и др. Это открытие стало весомым аргументом в споре с протестантами, отрицавшими значение образов. Росписи катакомб позволили Римско-католической церкви обосновать необходимость использования изображений и продемонстрировать их истоки. Духовная ценность христианских образов была подтверждена на Тридентском соборе (1563 г.). Росписи катакомб привлекались как свидетельства почитания ранними христианами Богоматери; заупокойных служб и литургий с причастием по католическому обряду; подвигов мучеников. Катакомбы вновь стали источником мощей для католического мира (в 1678 г. папа Климент X установил контроль за их переносом и ввёл должность хранителя священных останков, до XIX в. малоэффективную). В XVI в. росписи катакомб начали изучать и копировать антикварии Альфонсо Чакконио и Филипп де Винь. Наиболее последовательным и увлечённым был Антонио Бозио (1573–1629 гг.); он открыл входы в 30 катакомбах (в том числе в катакомбы Домитиллы и катакомбы иудеев на Номентанской дороге).