Хронология и религиозная интерпретация её частей остаются предметом споров. Она была замощена в конце I – начале II вв.; в первой половине II в. на ней были устроены три мавзолея, их локулы (горизонтальные ниши в стенах погребальных камер, куда клали покойных) закрыты мраморными плитами с эпитафиями Атимета и Анконтии Ирины, которую считают христианкой. Черты, говорящие о возможном христианском вероисповедании, исследователи видят и в эпитафиях над захоронениями младенца Феонои, Юлии Криспы и др. Кроме текстов на плитах есть изображения рыбы и якоря; они имеют много аналогов, их сочетание исследователи встречают также в инталиях, однако изображений якоря и рыбы без других специфически христианских мотивов недостаточно для надёжного прочтения символики. К христианским исследователи относят и граффити, оставленные до засыпки «пьяццолы» в 250–275 гг. (акроним имени Иисуса Христа) и последнюю букву еврейского алфавита «тав» (в виде креста); язычников здесь продолжали хоронить до начала IV в. Смешанные кладбища на Аппиевой дороге сохранялись до конца IV в.: примером может служить семейный мавзолей в руинах виллы II в. с экседрами для двух саркофагов, с могилами под мозаичным полом и десятками погребений домочадцев-язычников (в том числе в амфорах) вокруг, среди которых есть и немало христианских захоронений (судя по надписям, лампам и стеклянным сосудам). На рубеже II и III вв. в собственности христианских общин появились значительные участки земли, и стало возможным образование конфессионально однородных катакомб с присущим им набором признаков (символика росписей и скульптуры, эпиграфический материал, погребальный инвентарь). В Кампанье (в окружавшей Рим зоне частных вилл, ферм и мастерских, святилищ языческих божеств и кладбищ) владения христианских общины отмечены с конца II – начала III вв. Между Аппиевой и Ардеатинской дорогами ей принадлежали катакомбы св. Каллиста, созданные, как полагают исследователи, на рубеже II и III вв. св. Каллистом (раб, диакон, в 217–222 гг. – епископ Рима), – это первые катакомбы так называемого туннельного типа: по периметру участка прокопаны галереи, соединённые поперечными ходами и заполненные в несколько слоёв нишами для максимально экономного использования пространства. Площадь катакомб св. Каллиста составляет всего 30×75 м. Христиане получили на Аппиевой дороге часть римского кладбища предположительно уже в 150–180 гг., но первые погребения не сохранились; здесь прорыли сходы и сеть галерей, пересекающихся под прямыми углами, с отходящими от них камерами. В катакомбах, располагавшихся на заброшенном участке со старой цистерной, исследователи видят некрополь Претекстата. Позже катакомбы так называемого туннельного типа развивались; наземных кладбищ христиане не устраивали. С 260 гг. некоторые римские катакомбы остаются смешанными, но появляются много христианских и ряд иудейских. О быстром развитии катакомб свидетельствуют росписи, скульптура, надписи: устанавливается обычай посещать места погребения святых (мартирий апостолов Петра и Павла), оставляя на стенах граффити. В синкретическом религиозном контексте пригородных римских катакомб христианство начинает оттеснять иудейскую, митраистскую и языческую традиции: соотношение языческих и христианских эпитафий III–IV вв. достигает 10:6000 (!).