В 1587 г., предположительно после смерти жены, Гермоген принял пострижение в монахи. Полагают, что это произошло в московском Чудовом монастыре. Вскоре он получает сан игумена, а затем и архимандрита казанского Спасо-Преображенского монастыря. В этом качестве он провёл едва ли больше двух лет и 13 мая 1589 г. был поставлен в сан архиепископа Казанского и Астраханского с предоставлением ему (первому из казанских архиереев) титула митрополита. В течение семнадцати лет Гермоген возглавлял епархию, основанную в крае, относительно недавно присоединённом к России. Прежде всего, его усилия были направлены на вовлечение в лоно христианской церкви инородческого населения Поволжья (главным образом, мусульман-татар). Митрополит проявил в этом большое усердие, стремясь не столько к увеличению числа новообращённых, сколько к внутреннему усвоению ими начал христианской жизни. Его угнетало то обстоятельство, что многие из новообращённых лишь на словах называли себя христианами, полностью сохраняя прежний уклад жизни. При этом митрополит считал возможным использовать не только силу убеждения, но и насильственные методы воздействия на новообращённых. Он жаловался царю Феодору Иоанновичу (1584–1587 гг.) на небрежность властей. В результате царским указом была произведена точная перепись населения, казанским воеводам был дан приказ переписать всех новокрещёных татар с их жёнами, детьми и слугами и переселить их в отдельные слободы, окружённые русским населением, предотвратив всякую возможность их общения с мусульманами. Власти должны были зорко наблюдать за поведением таких переселенцев. Для усмирения непокорных допускалось использование принуждения: можно было заточить в тюрьму, посадить в железа, в цепи, бить кнутом. В 1591 г. митрополит созывает всех новокрещенцев в соборную церковь Казани и здесь поучает их в продолжение нескольких дней. Гермоген добивается закрытия татарских мечетей, возникших вопреки царским указам (по небрежению прежних воевод), и запрещения строительства новых. Татарам и немцам запрещалось брать в услужение православных, были запрещены браки между православными и мусульманами или немцами (в Казани в то время жило много немцев-лютеран). Тем же целям усиления христианского влияния на население Казани служило и возведение новых и украшение старых христианских храмов. По инициативе митрополита строится собор Пресвятой Богородицы с приделами Успения Божьей Матери и св. Александра Невского в Казанском девичьем монастыре (том самом, в котором хранилась чудотворная икона Казанской Божьей Матери). В связи с этим строительством Гермоген и составляет пространное «Сказание» о явлении чудотворной иконы. В Спасо-Преображенском монастыре возводится великолепный собор во имя Преображения Господня; строятся также церкви Архангела Михаила и Димитрия Солунского в окрестностях Казани; богато украшается иконами соборный Казанский храм. Ко времени Гермогена относятся учреждение казанского Федоровского монастыря и строительство каменного Сергиевского храма в женском Иоанно-Предтеченском монастыре в Свияжске. Большое внимание уделяет он прославлению местных казанских святых, обращается к патриарху Иову (1589–1605 гг.) с ходатайством об установлении особого дня поминовения русских воинов, павших при взятии Казани, а также о прославлении казанских мучеников, пострадавших за веру – Иоанна Нового, Стефана и Петра. Мученик Иоанн был захвачен в плен в 1529 г. при нападении татар на Нижний Новгород (в Казани его пытались насильно обратить в ислам, однако Иоанн отказался, за что и был казнён), Стефан и Пётр – татары, жители Казани, принявшие христианство и пострадавшие за своё исповедание в 1552 г.