29 ноября 1863 г. Леонид (Кавелин) был назначен начальником Русской духовной миссии в Иерусалиме с возведением 6 декабря 1863 г. в сан архимандрита. По мнению В.Н. Хитрово, князь Д.А. Оболенский, «стоявший близко ко всем деятелям Палестинского Комитета», считал Леонида (Кавелина) «подходящим кандидатом, как некогда разошедшегося с преосвященным Кириллом». За труды по участию в делах Русской духовной миссии в Иерусалиме и другие заслуги в 1863 г. Леонид (Кавелин) был награждён наперсным крестом с драгоценными камнями из Кабинета Его Императорского Величества. 29 апреля 1864 г. Леонид (Кавелин) на пароходе Российского общества пароходства и торговли выехал из Константинополя в Яффу. Дела Русской духовной миссии в Иерусалиме требовали, по словам В.Н. Хитрово, «энергичных мер», т.к. «даже малейшие связи духовной дисциплины были расшатаны вконец». Российский консул Андрей Николаевич Карцов стремился низвести статус начальника Русской духовной миссии в Иерусалиме до рядового священника, разделяя мнение тех, кто рассчитывали иметь в Иерусалиме «не более как настоятеля консульской церкви». Позже, 20 августа 1866 г., Леонид (Кавелин) писал митрополиту Филарету (Дроздову): «В Иерусалиме, называясь представителем высшей духовной власти нашей, на деле я был почти подчинён совершенно не такому лицу, каков, например, г-н посланник и министр в Константинополе, а чиновнику-нигилисту, без всякой веры и нравственности». В середине июня 1864 г., воспользовавшись отсутствием консула, Леонид (Кавелин) принялся за установление нового порядка пребывания русских богомольцев, однако строгость его требований вызвала негативную ответную реакцию со стороны часто приезжавших в Иерусалим или постоянно проживавших паломников. Спровоцированные и поощрявшиеся консулом доносы и интриги, обращения членов Русской духовной миссии в Иерусалиме, недовольных архимандритом, к патриаршему наместнику митрополиту Мелетию, а затем и к патриарху Иерусалимскому Кириллу II привели к тому, что патриарх объявил Леонида (Кавелина) персоной «нон грата». В результате в начале 1865 г. возникло дело «о переустройстве» Русской духовной миссии в Иерусалиме: между Министерством иностранных дел и Синодом началась продолжительная переписка, направленная на разрешение конфликтной ситуации. Центральная роль в расследовании «дела Леонида» принадлежала Московскому митрополиту Филарету (Дроздову), которого Леонид (Кавелин) называл «благодетелем обще всех учеников достоблаженного старца иеросхимонаха Макария». Действия членов Русской духовной миссии в Иерусалиме, недовольных Леонидом (Кавелиным), митрополит Филарет (Дроздов) назвал «соумышлением, которое, быв ослеплено недоброжелательством, видит преступление там, где его вовсе нет», «мятежным расположением против начальника Миссии». Не одобрял святитель и поведения Леонида (Кавелина), не считая, однако, что оно оправдывает поступки подчинённых: «В лице и действиях архимандрита видны тяжёлое обхождение с окружающими, суровое настояние на права и преимущества начальника, слова и поступки неосмотрительные, но не дела беззаконные».