Во время второй поездки в Рим, начавшейся в 1521 г., Джону Клерку было дано специальное поручение: он должен был представить папе Льву X сочинение короля Генриха VIII «Защита семи таинств против Мартина Лютера» («Assertio septem sacramentorum adversus Martinum Lutherum», 1521 г.), в котором с богословской и церковно-исторической точек зрения подвергалось жёсткой критике учение о таинствах Мартина Лютера (1483–1546 гг.), а также оспаривались другие основоположения лютеранского богословия, преимущественно из области учения о папской власти. Причины, побудившие короля Генриха VIII публично выступить против Мартина Лютера, исследователям до конца не ясны; современные исследователи предполагают, что главным инициатором этого был Томас Уолси, в конце 1510 – начале 1520 гг. стремившийся сделать Англию политическим союзником Римского папского престола и прокатолически настроенного императора Священной Римской империи Карла V (1519–1556 гг.). Сочинения Мартина Лютера и его католических оппонентов стали распространяться в Англии после Лейпцигского диспута (1519 г.), сделавшего учение Мартина Лютера предметом обсуждения для теологов за пределами немецких земель. В начале 1521 г. Томас Уолси принял ряд мер, направленных на запрещение сочинений Мартина Лютера в Кембриджском и Оксфордском университетах, а также в целом в Англии; их кульминацией стало публичное сожжение 12 мая 1521 г. книг Мартина Лютера на площади перед собором святого Павла и последовавшее через два дня распоряжение Томаса Уолси, предписывавшее духовенству Англии изымать книги Мартина Лютера и направлять их церковным властям. Именно к этому времени относится окончательная редакция сочинения «Защита семи таинств...», где предметом критики стало содержание трактата Мартина Лютера «О вавилонском пленении Церкви» («De captivitate Babylonica ecclesiae praeludium», 1520 г.), в котором Мартин Лютер выступал против католического учения о таинствах, и некоторые идеи ряда других его трактатов. В письме папе Римскому Льву X от 21 мая 1521 г. король Генрих VIII сообщал о завершении работы и свидетельствовал, что является убеждённым противником «чумы и ереси Мартина Лютера», неизменно побуждающим европейских правителей искоренять её в подчинённых им землях. Однако, считая, что политических мер недостаточно, король, по его словам, принял решение «в нашем собственном сочинении выразить, как мы относимся к Лютеру и каково наше суждение о его негодных книгах», чтобы тем самым ясно показать всем, что он является «неизменным защитником и хранителем (defensor ac tutator) Святой Римской Церкви» и готов служить ей не только «силой и оружием», но и способностями разума. Как у авторов XVI в., так и у современных исследователей встречаются различные мнения по вопросу о том, в какой мере в действительности книга является собственным творчеством короля Генриха VIII, а в какой была создана английскими теологами по его указаниям. Наиболее раннее свидетельство сомнений в авторстве короля Генриха VIII содержится в заметках папского церемониймейстера Париса де Грассиса (около 1470 – 1528 гг.), который, сообщая в «Дневнике» о том, как Джон Клерк представлял книгу папе Льву X, отмечал, что она написана «отчасти королём, а отчасти его советниками».