В 579 г. Дамиан совершил поездку в Сирию, где попытался тайно рукоположить на Антиохийскую кафедру некоего Севира, противника Павла из Бет-Уккаме. Эти нелегальные действия были пресечены православным Антиохийским патриархом Григорием I. Дамиан активно боролся с ересью тритеизма. В 586 г. он отправил Антиохийскому патриарху Петру свой трактат против тритеитов. Пётр осудил отдельные положения этого сочинения как ошибочные, после чего Дамиан обвинил его в приверженности к тритеизму. Пётр ответил на это пространным трактатом «Против Дамиана», обвинив того в савеллианстве, после чего церковное общение между антиохийскими и александрийскими монофизитами было надолго разорвано, причём Пётр и Дамиан провозгласили взаимную анафему. Общение церквей было восстановлено лишь при преемнике Дамиана Анастасии (607–616 гг.), причём объединительный Собор прошёл в монастыре близ Александрии под контролем имперских властей, вынужденных применить определённое давление для того, чтобы заставить примириться эти две еретические группы. Основой для восстановления общения послужило учение Севира Антиохийского, а разногласия между Петром и Дамианом не обсуждались. Со стороны православных патриархов монофизитская иерархия Египта подвергалась постоянному давлению. Так, при Анастасии православный патриарх Евлогий I конфисковал монофизитские церкви, а широкая благотворительность Иоанна  V(III) Милостивого повлияла на отход от монофизитства заметной части паствы. В 619 г. Египет был захвачен персами. Персидская оккупация, продлившаяся до 629 г., затронула христиан всех деноминаций Египта, в том числе монофизитов. Так, персами был разграблен и разрушен монастырь Энатон, а его насельники перебиты; пострадали и монастыри в Верхнем Египте. Впрочем, как и в Сирии, к монофизитам персы относились терпимее, поскольку считали их менее лояльными по отношению к византийской власти, чем православных, которых уже в это время называли царскими сторонниками (см. Мелькиты). В силу этого монофизитским патриархам Андронику (616–622 гг.) и Вениамину I (622–661 гг.) было позволено находиться в Александрии во время персидской оккупации, а православный патриарх Иоанн Милостивый был вынужден бежать. После поражения персов и восстановления в Египте византийской власти новый Александрийский патриарх-халкидонит Кир стал проводить в жизнь церковную политику императора Ираклия, призванную воссоединить православных и монофизитов посредством введения в церковное вероучение доктрины моноэнергизма, а затем монофелитства. Часть монофизитов Египта вступила в общение с Киром, приняв императорскую формулу, другая же отказалась и подверглась гонениям. Согласно позднейшим коптским источникам, Кир прибегал к использованию против монофизитов воинской силы, а также к массовым конфискациям их церковного имущества. Он предпринимал активные попытки навязать новую доктрину монастырям Скита и Файюма, однако столкнулся с сопротивлением монахов. Коптский патриарх Вениамин был вынужден скрываться сначала в Файюме, а затем, когда туда прибыли эмиссары Кира, бежал дальше, в Верхний Египет. Такое положение сохранялось вплоть до вторжения в Египет арабов.