Некоторые исследователи отождествляли участвовавшего в четвёртом Вселенском соборе (451 г.) Ноя, епископа Кифы, с епископом Кефалинии, однако в настоящее время установлено, что епископия города Кифа (ныне Хасанкейф) относилась к Антиохийскому патриархату. Участником седьмого Вселенского собора (787 г.) был местоблюститель Кефалинийской кафедры пресвитер Георгий или Григорий. Первый известный по имени Кефалинийский епископ (Антоний) упоминается в 879 г. Между 687 и 695 гг. Кефалиния вошла в фему Эллада. Примерно в VIII в. столица Кефалинии была перенесена в крепость Агиос-Георгиос, расположенную в центре острова. В середине VIII в. была образована Кефалинийская фема, в которую входили Ионические острова и первоначально также Апулия. Кефалиния имела тесные связи с Сицилией и Южной Италией и была форпостом сопротивления арабам в Ионическом море. В 1085 г. норманны во главе с Робертом Гвискаром безуспешно осаждали главный город Кефалинии, в 1103 г. остров был разграблен флотом епископа Пизанского, в 1126 г. – венецианцами, в 1147 г. – сицилийским королём Рожером II. В 1185 г., после захвата острова сицилийским королём Вильгельмом II Добрым, было создано графство-палатинат Кефалинии и Закинфа, первым правителем которого стал адмирал Маргарит из Бриндизи, в 1195–1325 гг. у власти были представители знатного римского рода Орсини, в 1325–1357 гг. – Анжуйской династии, в 1357–1479 гг. – беневентского рода Токко. Сначала графы Кефалинии и Закинфа были вассалами Сицилийского королевства, с 1209 г. – Венецианской республики, с 1236 г. – Ахейского княжества, с 1288 г. – Неаполитанского королевства. В 1207 г. православная епископия на Кефалинии была упразднена, и учреждена латинская епископия с кафедрой в крепости Агиос-Георгиос. Она подчинялась латинскому архиепископу Коринфа. В 1222 г. к Кефалинийской епархии была присоединена Закинфская. Православную паству возглавлял протопресвитер, которого рукополагал греческий епископ Лефкады, а его избрание одобряли латинский епископ и правитель Кефалинии. Граф Кефалинии и Закинфа Иоанн I Орсини (1303–1317 гг.), женившийся на Марии, дочери эпирского деспота Никифора I, получил в качестве приданого Лефкаду. Их сын Николай (1317–1323 гг.), узурпировавший благодаря своему родству южную часть Эпира, признал сюзеренитет византийского императора Андроника II Палеолога, женился на его внучке Анне (дочери Михаила IX Палеолога) и принял православие. Его брат Иоанн II (1323–1335 гг.), также православный и вассал Византии, в 1325 г. был изгнан с Кефалинии правителем Ахайи Иоанном, графом Гравины (сыном неаполитанского короля Карла II Анжуйского), который подчинил графство Кефалинии и Закинфа Ахейскому княжеству. Иоанн, граф Гравины, назначил губернатором Кефалинии Вильгельма II Токко (1328–1335 гг.), женившегося на Маргарите Орсини, сестре Николая и Иоанна II. В 1336–1357 гг. титул графа Кефалинийского и Закинфского носил член неаполитанского королевского дома Роберт Тарантский. В 1357 г. он пожаловал графство Кефалинии и Закинфа сыну Вильгельма II Токко Леонардо I. Упоминаемый в 1362 г. в источниках Кефалинийский епископ Иоанн был, как полагают исследователи, титулярным архиереем.