В 1638 г. игумен Иона III получил от царя разрешение на сбор таможенных пошлин на воскресных ярмарках в монастырском селе Спас-на-Холму (ныне город Красный Холм Тверской области), что значительно пополняло казну обители. Он был духовником «великой государыни» инокини Марфы, матери царя. В 1647 г. игуменом стал Иоасаф (с 1667 г. – патриарх Московский и всея Руси Иоасаф II). В 1654 г. игумен Иоасаф просил у царя Алексея Михайловича, чтобы окладная сумма за право сбора таможенных пошлин на ярмарках «у Преображенья Спасова на Холму», вносимая ежегодно в приказ Большого прихода, оставалась в пользу монастыря (это позволило получать дополнительные средства на восстановление построек). В том же году он был переведён архимандритом во владимирский в честь Рождества Пресвятой Богородицы монастырь. По переписи 1678 г., за Краснохолмским Антониевыммужским монастырём значились 103 селения, в которых находилось 614 дворов. В конце XVII в. в обители была учреждена архимандрития. Наибольшее число людей, находившихся на содержании монастыря, пришлось на 1720 гг.: монашествующих – 72 человек (в том числе десять иеромонахов) и прочих служителей – больше сотни человек. По первой переписи населения, проведённой в 1722 г., за Краснохолмским Антониевым мужским монастырём числился 4031 крестьянин мужского пола, а по третьей (1762 г.) – 4620 человек. Во владении также находились скотный двор, пять мельниц, несколько подворий, приписной монастырь и две пустыни, земельные угодья. Однако с началом преобразований императора Петра I благосостояние Краснохолмского Антониева мужского монастыря постепенно ухудшалось. С 1724 г. Краснохолмский Антониев мужской монастырь был фактически приписан к Новгородскому архиерейскому дому. Только в 1727 г. по прошению сановитых и именитых вкладчиков (в том числе сенатора Юрия Степановича Нелединского-Мелецкого) монастырю были возвращены самостоятельность и архимандрития. В 1764 г. Краснохолмский Антониев мужской монастырь был отнесён ко второму классу. В 1766 г. монастырю принадлежало 14,6 тыс. (вместе с лесными угодьями) десятин земли. На протяжении ХVIII в. несколько раз менялось административное подчинение Бежецкого Верха: он входил в состав Ингерманландской, Санкт-Петербургской, Московской губерний, Тверского наместничества, затем Тверской губернии. Одновременно изменялось и административно-территориальное положение монастыря. В ходе губернской реформы императрицы Екатерины II в 1764 г. монастырское село Спас-на-Холму перестало быть вотчиной обители. В 1776 г. сёла Весьегонское и Спас-на-Холму были преобразованы в города и присоединены к Тверскому наместничеству. В 1778 г. был утверждён регулярный план нового города, по которому монастырь вошёл в городскую черту Красного Холма. Уже в 1796 г. Краснохолмский уезд был упразднён, а его территория поделена и включена в состав Бежецкого и Весьегонского уездов Тверской губернии. В 1836 г. Краснохолмский Антониев мужской монастырь был переведён в третий класс штатных монастырей Весьегонского уезда Тверской губернии: состоял в епархиальном управлении, надзор за обителью осуществлял благочинный над монастырями.