В 1455–1457 гг. Крымское ханство пережило междоусобицу, но Хаджи-Гирей удержался на престоле и восстановил с Каффой прежние отношения, несмотря на то что во время смуты генуэзцы были лояльны к его противникам. Стабильности отношений способствовало также принятие и ханством, и консульством протектората польского короля Казимира IV Ягеллончика. Распад Золотой Орды превратил Каффу в неприступную твердыню, уравняв силы генуэзцев и крымских ханов. По мнению исследователей, вера в неуязвимость города и стала одной из причин падения Каффы. В ханстве, а также в общинах Каффы зрело недовольство мздоимством и кумовством генуэзской администрации; алчные городские чиновники вмешивались в династические споры крымских ханов. Ширинский бей Эминек вовлёк османского султана, который готовился к войне с Молдавским княжеством, в крымскую междоусобицу. В 1475 г. султан Мехмед II, уже установив мирные отношения с Венецией, собрал флот под командованием везира Гедик Ахмед-паши. Осада длилась четыре дня. 5 июня 1475 г. город был взят турками. Капитуляция Каффы, последовавшие за ней выселение жителей в Стамбул и ликвидация факторий отстранили Геную от рынков, за которые она боролась два века. Уничтожение административной и фискальной системы, связанной с генуэзским консульством и ориентированной на черноморскую торговлю, лишило рабочих мест и средств к существованию многие сотни граждан республики. На полуострове всегда жили греки и тюркоязычные кочевники, сюда мигрировали с Северного Кавказа зихи-черкесы и аланы. Рост числа негенуэзцев происходил по мере того, как Каффа превращалась из торговой фактории и порта в город, центр местного ремесленного производства и обмена. Сюда прибывали эмигранты из Великой Армении. После падения в 1375 г. под ударами мамлюков Киликийской Армении среди жителей Каффы появились сирийцы и киликийские армяне. Сведения о горожанах сохранились в бухгалтерских книгах массарии (казначейства) Каффы. В 1381 г. население города составляло 10–12 тыс. человек, из них взрослых мужчин – около 2300. Выходцы из Западной Европы, главным образом, итальянцы (преимущественно жители Лигурии), составляли в Каффе самую значительную общину (900 человек), следующими по численности были так называемые греки (600 человек) и армяне (400 человек) («греками» и «армянами» называли тех, кто принадлежали к православной или Армянской церквам, не различая тюрок, черкесов и других по национальности). Татар и других мусульман насчитывалось около 100 человек, немногочисленными были сирийские (80 человек) и еврейские (20 человек) общины. Большую часть европейского населения Каффы составляли стипендиаты коммуны, нанятые либо на военную, либо на гражданскую службу, и торговцы; рано или поздно они возвращались в метрополию. Правительство Генуи пыталось укрепить позиции республики в Крыму и стимулировало переселение на Левант, освобождая подданных, которые жили там постоянно, например, от уплаты подушного налога. Гражданам, решившим на новом месте обзавестись семьёй, Банк св. Георгия обещал обеспечить приданое невестам. Вне общин Каффы оставалось около 8% населения – рабы разных национальностей.