В несторианском споре Исидор Пелусиот, как полагают исследователи, видел сначала спор, касавшийся только церковной политики. Но позже, лучше изучив вопрос, он предостерегает Кирилла (по мнению исследователей, по поводу заключения союза с «восточными») и настойчиво просит его отстаивать учение Афанасия о Лице воплощённого Бога Слова. Слово стало плотью, соединилось с человеческой природой в одно Лицо и одну «поклоняемую Ипостась», поэтому Марию следует именовать Богородицей. Исидор Пелусиот исповедует Сына истинным Богом, единосущным Отцу, и истинным человеком. Сын воспринял от семени Авраама человеческое естество, «из рода его избрав Себе Матерь, в Ней и от Неё воплотившись, поистине сделавшись человеком, подобным нам во всём, кроме греха». «Истинный и сущий над всеми Бог истинно стал человеком, не изменившись в том, чем был, и восприняв то, чем не был, в двух природах единый Сын, безначальный и бесконечный, недавно явившийся и вечный». Исидор Пелусиот выражает эту же мысль несколько иначе: «...Сущий воистину Богом, соделался воистину человеком, из двух природ». По мнению А. Шмида, детально изучившего письма Исидора Пелусиота, затрагивающие христологическую тематику, выражения «из двух природ» и «в двух природах», согласно некоторым рукописям, являются позднейшими интерполяциями (это мнение разделяет издатель «Деяний Вселенских Соборов» Э. Шварц). Принято считать, что впервые формула «из двух природ» была использована в 433–435 гг. Кириллом Александрийским в первом послании к Суккенсию. Выражение «в двух природах» начинает использоваться ещё позднее, а именно на Константинопольском соборе 448 г. Василием Селевкийским и Селевком Амасийским. Особые споры у исследователей вызывает письмо, имеющее надписание: «Против теопасхитов и утверждающих, что во Христе одно естество». В большинстве рукописей, а также в издании Ж.П. Миня содержится следующий текст: «Говорится не «Божие страдание», но «страдание Христово», то есть пострадал воплотившийся Бог и потерпел страдание в принятой на Себя плоти, потому что неприкровенное божество не может не только страдать, но не может даже быть осязаемо и видимо, если не соединено по человеколюбию с естеством человеческим»). Однако исследователи отмечают, что в двух рукописях XIII в. текст письма отличается от общераспространённого. Начало письма имеет противоположный смысл: «Божие страдание именуется страданием Христа. Это верно, разумеется, в той мере, в какой Бог стал плотью и потерпел страдание в принятой на Себя плоти…» (по мнению исследователей, разница между двумя вариантами письма заключается в наличии или отсутствии отрицательной частицы). В зависимости от того, была ли эта частица в оригинальном тексте Исидора Пелусиота, или она была вставлена позднейшими переписчиками, смущёнными словами о «страданиях Бога», а также добавившими надписание «против теопасхитов», во многом определяется интерпретация христологических взглядов Исидора Пелусиота. Хотя в обоих случаях исследователи рассматривают их как православные, различным будет отношение христологии Исидора Пелусиота к христологии Кирилла Александрийского. При отсутствии отрицания взгляды Исидора Пелусиота оказываются близкими к позиции Кирилла Александрийского, присваивавшего человеческие страдания Ипостаси Божественного Логоса, и появление отрицания (равно и надписания) исследователи склонны рассматривать как вставку приверженцев крайнего дифизитства, для которых утверждение о страдании Бога звучало как теопасхитская формула.