Отвечая на аргумент евномиан, которые ссылались на слова «Отец Мой более Меня» (Ин. 14:28), Исидор Пелусиот замечает: «Слово “болий”, которое приводите вы для умаления Сына, сказано потому, что возможно сравнение, а не для того, чтобы показать несравнимое превосходство. Если, как вы говорите, Сын произошёл из не сущих, то, по вашим словам, Отец не есть болий. Ибо какое сравнение всегда Сущего с происшедшим из не сущих?». Исидор Пелусиот умело находит противоречия в рассуждениях ариан, поскольку «вопрос и суждение о том, больше ли, меньше ли кто, имеют место только при сравнении единосущных… Иносущных невозможно между собою сравнивать». В полемике с арианами Исидор Пелусиот предлагал свою интерпретацию, новый способ толкования термина «перворожденный» (Кол. 1:15), игравшего важную роль в арианских спорах. Слово «перворожденный» с ударением на третьем слоге от конца означает перворождённого, а с ударением на предпоследнем слоге – первородившего. По мнению Исидора Пелусиота, апостол Павел употребил это слово во втором смысле. Сын именуется «перворождённым» (с ударением на предпоследнем слоге) не потому, что Он создан первым среди твари, а напротив, потому, что Он «первородил» (т.е. создал) тварь. По аналогии и в других терминах от постановки ударения зависит многое: Сына следует именовать «первородивший», а не «перворожденный», «первоздатель», а не «первозданный». Явление Пресвятой Троицы произошло в момент Крещения Господня: «Отец воззвал с небес крещаемому Сыну и этим показал, что Тот, относительно Кого сомневались, не должно ли причислить Его к именуемым сынами по присвоению и достоинству, есть преискренний Сын по естеству, и вместе открыл Божественную и достопоклоняемую Троичность Божества, познаваемую в особых Ипостасях, а также положил преграду злоумышленному нечестию Монтана и Савеллия. Ибо при Крещении Сына Отец засвидетельствовал и снисшедший Святый Дух показал, что Крещаемый единосущен с Ним и с Отцом». Указание на единосущие Сына Отцу Исидор Пелусиот видел и в словах Христа: «...Приидет Сын Человеческий во славе Отца Своего» (Мф. 16:27). У тех, у кого одна слава, тем более одна и сущность. Наиболее ясно идея о довременном предвечном рождении Христа от Отца выражена в прологе Евангелия от Иоанна (Ин. 1:1–19), основной смысл которого заключается в утверждении единосущия Сына с Отцом. По мысли Исидора Пелусиота, говоря о том, что во Христе «обитает вся полнота Божества телесно» (Кол. 2:9), апостол Павел словом «телесно» хотел сказать «существенно», «ибо пречистым сим храмом управляла не действенность Божества, порождаемая сущностью, но самая сущность, имеющая тысячи действенностей, не частным обладающая дарованием, а составляющая источник благ». Своеобразным резюме различных ложных учений о Пресвятой Троице исследователи  считают письмо «О Соборе в Никее», в котором Исидор Пелусиот призывал не следовать «определениям болящих», но держаться определений Собора, ничего не прибавляя и не убавляя, потому что Собор был вдохновён Богом. Исследователи отмечают, что несмотря на то что Исидор Пелусиот неоднократно заявлял об ограниченности человеческого языка, о его неспособности выразить Божественные Таины, стремление сохранить православную веру заставляло его прибегать к весьма тонким богословским терминам в преддверии христологических споров V в. Его письма часто цитировались авторами VI в., причём как монофизитами, так и православными.